据《肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治中国专家共识(2023)》[1]
CIN诊断及分级
CIN的特点
粒细胞减少性发热风险评估
学习笔记
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CIN诊断及分级[1]
CIN诊断：CIN是指在使用具有骨髓抑制作用的化疗药物后，患者外周血中的绝对中性粒细胞计数（ANC）下降，具体表现为血常规检测结果中ANC＜2.0×109/L。
CIN分级*：
1级：ANC（1.5~<2.0）×109/L；
2级：ANC（1.0~<1.5）×109/L；
3级：ANC（0.5~<1.0）×109/L；
4级：ANC<0.5×109/L。
*根据美国国家癌症研究所常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0版
若对单次血常规检测结果存在疑虑，建议进行多次复查，以减少因检测方法或偶然因素导致的误差。CIN的谷值通常出现在化疗后第7至第14天。
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CIN的特点[1]
1．中性粒细胞发育成熟的生理过程：
造血干细胞位于人体主要的造血器官——骨髓中，具有进一步分化成各系造血祖细胞的功能。
图1. 稳态中性粒细胞分化[2]
中性粒细胞的发育始于粒细胞-单核细胞祖细胞（GMP），经历成髓细胞（Myeloblast）、早幼粒细胞（Promyelocyte）、中幼粒细胞和晚幼粒细胞的一系列发育阶段，最终分化为成熟的中性粒细胞并释放至外周血（图1）。
成熟中性粒细胞在外周血中的半衰期约为8至12小时。中性粒细胞的发育成熟约需7至14天。未受损的骨髓每天约可生成约6×108至4×109个成熟的中性粒细胞，而骨髓中储备的成熟中性粒细胞数量约为2.5×1012个，相当于外周血中成熟中性粒细胞总数的12至20倍[3]。
2．CIN的机制及特点[1]：
化疗引起的骨髓抑制可分为急性骨髓抑制和潜在骨髓损伤。急性骨髓抑制发生在化疗药物导致造血祖细胞耗竭的情况下，此时造血干细胞会启动自我更新，并通过增殖和分化生成新的造血祖细胞，以维持造血系统的稳态。然而，当化疗药物损害造血干细胞的自我更新能力时，可能会导致潜在的骨髓损伤，进而影响长期的造血功能。
中性粒细胞减少的程度与所使用的化疗药物种类及剂量密切相关。对于氟尿嘧啶、吉西他滨、紫杉类等细胞周期特异性药物，外周血中性粒细胞的最低值（谷值）通常出现在化疗后7至14天，并在14至21天逐渐恢复至正常水平。而使用环磷酰胺、阿霉素等细胞周期非特异性药物时，中性粒细胞减少的谷值一般出现在化疗后10至14天，并在21至24天逐步恢复。
当患者接受高剂量或密集化疗方案时，外周血中性粒细胞可能会出现更长时间的低于正常范围的谷值。此外，某些药物具有特殊的中性粒细胞减少模式。例如，卡铂单药治疗时，中性粒细胞减少的谷值通常出现在化疗后第21天；若为联合化疗，谷值可能提前至第15天，且通常在用药后约30天恢复。司莫司汀单药治疗时，白细胞或血小板减少的谷值通常出现在化疗后4至6周，持续约5至10天，并在用药后6至8周恢复。
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粒细胞减少性发热风险评估
1．FN的定义：
FN是指发热伴随严重的中性粒细胞减少。严重的中性粒细胞减少通常定义为CIN 4级（ANC<0.5×109/L）或CIN 3级（ANC[0.5~<1.0]×109/L）但预计在接下来的48小时内ANC将降至<0.5×109/L[5]；发热的定义为单次口腔温度测量≥38.3℃，或口腔温度≥38.0℃并持续超过1小时。在确诊中性粒细胞减少期间，需特别注意避免通过直肠测温或进行直肠检查，以防止肠道定植的微生物穿透黏膜屏障，进入周围软组织并引发感染[6]。
2．FN发生风险评估[1]：
FN的发生风险与多种因素密切相关，包括特定化疗药物的骨髓毒性、剂量强度、患者的个体差异以及联合用药等。在第一个化疗周期前，必须对患者的FN发生风险进行全面评估，评估内容主要涵盖以下几个方面：
疾病类型：不同类型的肿瘤对化疗的反应及其引发FN的风险各不相同；
化疗方案：包括高剂量化疗、剂量密集型化疗和标准剂量化疗，不同方案的毒性和风险水平存在显著差异；
患者自身因素：如年龄、既往病史、合并症、营养状况等，这些因素会影响患者对化疗的耐受性及FN的发生概率；
治疗目的：化疗的目标不同（如根治性化疗、辅助化疗或姑息化疗），对风险的容忍度和管理策略也会有所不同。
根据化疗后FN的发生率，化疗方案可分为三类：
高危方案：FN发生率＞20%。
中危方案：FN发生率在10%~20%之间。
低危方案：FN发生率＜10%。
3．化疗相关因素[1]：
常见的可能引发FN的高危或中危化疗方案见表1、表2。
表1发生高危FN风险的化疗方案[1]
表2发生中危FN风险的化疗方案[1]
4．患者自身因素[1]：
患者自身因素是影响FN发生风险的重要因素。增加FN发生风险的患者相关因素主要包括：
（1）年龄＞65岁且接受全量化疗；
老年患者的骨髓造血功能较差，化疗药物对其骨髓抑制作用更为显著，导致粒细胞减少的程度更为严重。此外，老年患者的免疫系统功能减退，感染的风险增加，进一步加重了FN的发生风险。一项系统综述[7]提示，在非霍奇金淋巴瘤以及卵巢癌等不同类型的肿瘤中，高龄均为FN发生的危险因素。
（2）既往接受过化疗或放疗；
化疗药物对骨髓的抑制作用是累积性的，随着化疗周期的增加，患者的骨髓造血功能逐渐减弱，导致粒细胞减少的风险增加，并可能导致患者的免疫系统功能受损，增加感染的风险。一项研究[8]表明，既往接受过化疗的患者在再次接受化疗时发生FN的风险显著高于初次接受化疗的患者
（3）持续中性粒细胞减少症（持续时间超过10天）；
（4）肿瘤侵犯骨髓；
（5）近期经历手术和（或）开放性创伤；
手术或开放性创伤可能导致机体的免疫功能受到抑制。手术后，机体会经历一段时间的免疫抑制期，表现为中性粒细胞功能的下降、淋巴细胞数量的减少以及细胞因子水平的变化[9]。这种免疫抑制状态使得患者更容易受到感染，尤其是在粒细胞减少的情况下，FN的发生风险显著增加。
（6）全身体能状况较差，合并其他疾病，如肝功能异常（血清胆红素超过正常值的2倍以上）、肾功能不全（肌酐清除率≤50 ml/min）、心脏、肺部或内分泌系统的基础疾病；
肝、肾功能异常会影响化疗药物的正常代谢，增加毒性反应的风险。部分基础疾病还可能导致免疫功能紊乱，增加感染风险。研究表明，患有基础疾病的患者在接受化疗后发生FN的风险显著高于无基础疾病的患者[10]。
（7）营养状况差；
（8）慢性免疫抑制状态，如人免疫缺陷病毒感染、器官移植后的长期免疫抑制等；
（9）晚期疾病。
临床上，需根据患者的具体情况进行个体化评估和决策，以优化治疗方案并降低FN的发生风险。
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编辑：KIKI
审校：Uni
排版：KIKI
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