前言
胃癌（GC）是全球第五大常见癌症，也是癌症相关死亡的第四大原因。靶向程序性死亡-1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1）的免疫检查点抑制剂（ICIs）的发现，带来了癌症治疗的重大变革，在高微卫星不稳定/MMR系统缺陷（MSI-H/dMMR）GC中，ICIs治疗显示出令人鼓舞且持久的临床反应，但仍有部分患者存在内在耐药性。随着对MSI-H/dMMR GC免疫学特征理解的提高，治疗模式将继续演变。
近日，Gastric Cancer针对MSI-H/dMMR GC的生物学、分子和免疫特征、临床病理特征，以及目前化疗和免疫治疗的结果发表了一项大型综述，旨在从基础和临床两个角度深入了解MSI-H/dMMR GC。医脉通编辑将文章整理为上下两篇，其中上篇主要介绍MSI-H/dMMR GC的病理分子特征、免疫特征以及化疗药物的临床疗效。
MSI-H/dMMR GC的病理分子特征
MSI-H/dMMR GC和微卫星稳定/错配修复正常（MSS/pMMR）GC是两种不同的实体，具有不同的基因组和免疫原性特征及临床病理分子特征（图1）。
图1 MSI-H/dMMR GC的特征和治疗方案
MSI-H/dMMR GC的病理特征
DNA MMR系统是一种高度保守的DNA修复机制，在胃癌中，MMR基因的突变相对较少，但MSI-H/dMMR表型主要是由于MutL同系物1（MLH1）基因启动子区域的超甲基化导致的，这种表观遗传学的改变使得MMR基因沉默，影响DNA修复功能。MSI状态和MMR状态可以通过分子检测和免疫组化检测来筛查，这两种方法的结果通常高度一致。研究显示，MSI-H/dMMR胃癌的发生率在2.6%到35.3%之间，且与肿瘤分期相关，早期胃癌的MSI-H/dMMR发生率高于晚期。另外，与MSS/pMMR胃癌相比，MSI-H/dMMR胃癌具有显著不同的临床病理特征（见表1），通常表现出其特有的组织病理学特征，如肠型、黏液成分，以及高度多形性的肿瘤细胞并伴随大量的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）。
表1 MSI-H/dMMR 胃癌患者的病理特征
在临床上，MSI-H/dMMR GC更常见于女性患者，表现为较浅的肿瘤侵袭和较少的淋巴结转移。另外，MSI-H/dMMR通常发生在65岁及以上的老年人中，随着年龄的增加，其发生率也在上升，在85岁以上的GC患者中，发生率可高达35%至48%。
MSI-H/dMMR GC的预后主要通过对可切除GC患者的回顾性研究进行评估。总体而言，可切除的MSI-H/dMMR GC患者通常具有较好的预后。然而，在转移性和复发性不可切除GC中，其预后仍不明确。
MSI-H/dMMR GC的分子特征
MSI-H胃癌特征为多个肿瘤抑制基因的同步超甲基化，导致基因组不稳定和高突变表型，主要表现为框移插入或缺失（indels），从而影响编码和非编码区域，生成功能受损的截短蛋白。这些随机突变的积累与克隆选择促成高度侵袭性的主导克隆形成，并引发“场癌变”。MMR系统失调特异性地驱动肿瘤发生，同时RAS、PIK3CA等基因的平行进化导致肿瘤内异质性增加。
MSI-H/dMMR GC的免疫特征
MSI-H GC通过增加非同义单核苷酸变异（SNVs）和框移突变而产生大量新抗原，使T细胞识别肿瘤为“异己”，并招募TILs。早期的免疫监视可能为MSI-H/dMMR GC患者带来较好的预后，但其高免疫原性也促进了肿瘤细胞的发展和逃逸。另外，MSI-H/dMMR肿瘤也可刺激抑制性免疫检查点分子（如PD-1和PD-L1）的表达，这些分子在肿瘤微环境中发挥作用，通过与免疫细胞结合，抑制免疫反应，从而导致免疫逃逸。MSI-H/dMMR GC的PD-L1表达更高，因此更容易实现免疫逃逸。根据PD-L1表达水平和TILs数量，可以将肿瘤分为四个亚型，从而预测适合免疫治疗的患者。分析显示，约70%的MSI-H/dMMR GC患者表现为肿瘤微环境免疫类型（TMIT）I型，其特征为高水平的PD-L1和CD8A表达，促进适应性免疫抵抗。因此，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，可能逆转免疫逃逸状态，增强抗肿瘤反应。这为使用针对PD-1/PD-L1的ICIs治疗MSI-H/dMMR GC患者提供了理论基础。
MSI-H/dMMR GC患者的化疗
细胞毒性化疗
MMR系统不仅修复DNA复制错误，还能激活信号通路以在DNA损伤时触发细胞凋亡，因此MMR系统的损伤可能导致对多种化疗药物的耐药性，如5-氟尿嘧啶（5-FU）和顺铂。在结直肠癌（CRC）中，MSI-H/dMMR肿瘤通常预后较好，但对辅助氟嘧啶单药治疗的效果却不明显，这提示在制定治疗方案时应考虑患者的MSI/MMR状态。针对MSI-H/dMMR GC患者的细胞毒性化疗效果已在既往探索性分析和回顾性研究中进行了评估。
一些研究显示基于5-FU的辅助化疗没有显著效果，但奥沙利铂（L-OHP）联合5-FU的辅助治疗可延长 III期MSI-H/dMMR CRC患者的生存期。在GC中，根据MSI状态对一项III期CLASSIC试验进行了事后分析，结果显示与单纯手术相比，辅助CAPOX（卡培他滨+L-OHP）化疗在II和III期GC患者中展现出生存益处。对四项III期可切除GC试验的随机个体患者数据进行的荟萃分析显示，化疗联合手术显著延长了MSS患者的生存期，但在MSI-H患者中未见明显效果。紫杉烷类（如多西他赛和紫杉醇）对MSI-H/dMMR GC患者的有效性尚不清楚。
总体而言，对于MSI-H/dMMR GC的最佳治疗方案尚不确定。MSI-H/dMMR GC患者在新辅助化疗和辅助化疗中获益有限。随着免疫治疗的发展，靶向PD-1的ICIs在GC中产生持久的临床缓解，显著改变了GC的治疗模式。抗PD-1抗体帕博利珠单抗在MSI-H/dMMR GC中展现了积极的临床效果（表2），美国食品药品监督管理局（FDA）于2017年5月首次批准帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMR肿瘤的治疗。因此，将ICIs与化疗结合可能有助于帮助MSI-H/dMMR GC患者获得更大的临床获益。
表2 MSI-H/dMMR GC患者的免疫检查点抑制剂研究
化疗联合免疫治疗
多项系统评价和荟萃分析已证实了PD-1/PD-L1抗体在MSI-H/dMMR GC患者中的良好疗效。在关键的III期试验中，抗PD-1抗体联合一线化疗的临床效果在HER2阴性GC患者中得到了证明。为评估3355名GC患者的治疗效果，一项荟萃分析研究了五项III期试验，数据显示，接受抗PD-1抗体联合化疗治疗的患者与仅接受化疗的患者相比，MSI-H患者的OS风险比显著改善（HR，0.38；95% CI 0.20–0.70），而MSS患者的HR为0.78（95% CI 0.70–0.87）。
在III期KEYNOTE-062试验中，MSI-H患者接受帕博利珠单抗单药治疗比仅接受化疗展示出更好的OS趋势，而帕博利珠单抗联合化疗的疗效略低。相反，帕博利珠单抗联合化疗的ORR和PFS均显著优于帕博利珠单抗单药治疗。该结果提示，MSI-H/dMMR患者可能在短期化疗后获得较好的临床收益，而长期化疗可能没有额外好处。为了进一步验证短期化疗的效果，目前正在进行一项名为AuspiCiOus的II期试验，评估在两周期CAPOX化疗后使用抗PD-1抗体瑞弗利单抗的疗效。
这些成果为MSI-H/dMMR GC治疗提供了新的希望和方向，也凸显了免疫治疗在改善MSI-H/dMMR GC患者预后方面的重要性，目前，免疫疗法的不断发展显示出联合使用不同类型的免疫治疗手段（如抗PD-1/PD-L1抗体与其他ICIs、血管生成抑制剂和分子靶向药物）的潜力，下篇将着重为您介绍。
撰写：Aurora
审校：Babel
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