前言
肿瘤治疗相关血小板减少症（CTIT）是抗肿瘤治疗中常见的不良事件，它不仅增加了治疗的复杂性，还影响了患者的治疗效果和生活质量，严重时甚至危及生命。因此，如何有效管理CTIT，已成为提高乳腺癌患者生活质量和生存率的关键。全球首款长效血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）——罗普司亭，在CTIT治疗领域展现出了卓越的疗效和安全性，为患者带来了新的希望。2024年9月，《罗普司亭临床合理应用专家共识（2024年版）》（以下简称“共识”）正式发布，为罗普司亭的临床应用提供了科学、规范的指导。据此，医脉通特邀浙江省肿瘤医院王晓稼教授分享CTIT对乳腺癌治疗的影响以及罗普司亭在CTIT治疗中的表现，探讨《共识》对于临床实践的具体指导意义，以期为CTIT管理提供更全面的参考。
- 王晓稼 教授 -
中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院
乳腺内科主任医师 博士生及博士后导师
浙江省肿瘤智能诊断和分子技术研究中心副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、医学伦理委员会常委
中华医学会心血管病分会肿瘤心脏病学组委员
长三角肿瘤专科联盟副会长
浙江省乳腺癌质控专家委员会主任委员
浙江省医学会肿瘤内科分会主任委员、疼痛分会副主委
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员、肿瘤内科专委会前任主委
浙江省免疫学会副理事长
浙江省转化医学学会副会长兼精准医学分会会长
CTIT管理不容忽视，罗普司亭脱颖而出
医脉通：CTIT是乳腺癌治疗过程中常见的不良事件，近年来，抗肿瘤创新药物不断涌现，在改善疗效的同时，也增加了CTIT的发生和复杂性。能否请您谈谈CTIT的发生对乳腺癌治疗有哪些不利影响？
王晓稼教授
首先，CTIT可能致化疗剂量降低和治疗延迟，从而减少化疗相对剂量强度，导致患者生存率降低[1]。在一项回顾性队列研究[2]中，研究者纳入了在美国肿瘤网络社区实践中接受一线骨髓抑制化疗的晚期乳腺癌和卵巢癌患者。在874例晚期乳腺癌患者中，有33.2%的患者治疗延迟≥7天，48.7%的患者剂量减少≥15%，而38.9%的患者剂量强度＜85%。根据化疗强度指标分层分析后发现，剂量减少≥15%与死亡率升高显著相关。
其次，CTIT还会导致出血风险和输血需求增加，严重时会导致呼吸道和重要脏器出血，危及生命。在一项研究[3]中，对609例患者的1262个化疗周期进行了血小板计数监测，结果显示，随着血小板计数降低，出血风险和输血需求显著增加。当血小板计数低于20×109/L时，患者出血发生率翻倍。
除此之外，CTIT还可能导致住院时间延长和血小板监测频率增加，从而在一定程度上加重患者的经济负担。
医脉通：除输注血小板外，促血小板生成因子也是治疗CTIT的主要措施之一。该类药物的选择较为多样，它们的作用机制有何不同，存在哪些优势与不足？
王晓稼教授
目前，输注血小板是纠正重度血小板减少症的常用方法。然而，输注的异体血小板消耗速度很快，并且CTIT患者通常需要多次输注血小板，可能增加感染性疾病的传播风险，导致产生血小板抗体，造成无效输注和输注后免疫反应。对于免疫检查点抑制剂造成的免疫性血小板减少症（ITP），血小板输注还可能加重血栓形成。
除了输注血小板，重组人白细胞介素11（rhIL-11）也是治疗CTIT的常用手段。rhIL-11能够直接刺激造血干细胞和巨核系祖细胞的增殖，诱导巨核细胞的分化和成熟，从而增加血小板的生成。然而，rhIL-11的使用与心脏相关不良事件发生有关，需要特别关注。有器质性心脏基础疾病的患者应慎重使用，肾功能受损和肌酐清除率<30 mL/min的患者需减量使用。
此外，重组人血小板生成素（rhTPO）也具有促血小板生成作用，通过与TPO受体的胞外段结合，激活JAK/STAT、RAS/MAPK、PI3K/AKT等下游通路，促进血小板的生成。然而，rhTPO是利用基因重组技术由中国仓鼠卵巢细胞表达、经提纯制成的全长糖基化TPO，与天然TPO同源性达99％，在治疗过程中会出现中和抗体，导致治疗失效，甚至可能导致持久性血小板减少，造成不良预后。并且rhTPO过量使用会引起血小板计数过度增加，并诱发血栓形成。
随着药物创新技术的发展，TPO-RA类药物也在CTIT的治疗中开始大展身手。尽管TPO-RA目前尚未被批准用于CTIT适应症，但它们在促进血小板生成方面具有强大潜力。TPO-RA通过与巨核细胞上的c-MPL受体结合，引起受体构象改变，激活下游各种信号通路，包括JAK2/STAT5、PI3K/AKT、MEK/ERK和p38，从而促进血小板的生成。
罗普司亭是TPO-RA的代表药物之一，通过作用于天然结合位点，能够全面高效地激活下游信号通路，促进巨核细胞的增殖、分化、成熟，显示出较强的升板作用；并且罗普司亭与内源性TPO没有同源序列，因此没有中和抗体的风险。
罗普司亭N01获批，CTIT患者迎来升板新选择
医脉通：作为全球首款长效TPO‐RA，罗普司亭在CTIT患者中亦展现出良好的应用前景，今年4月，首款获批上市的国产注射用罗普司亭N01获批上市，能否请您分享罗普司亭在治疗CTIT临床试验中的表现，以及罗普司亭N01的获批将为CTIT临床诊疗带来哪些获益？
王晓稼教授
罗普司亭在治疗CTIT临床试验中显示出良好疗效。美国的一项回顾性研究结果显示[4]，罗普司亭在治疗肿瘤化疗相关血小板减少症（CIT）方面表现出显著疗效，应答率高达71%，79%的患者成功避免了化疗剂量减少或治疗延迟，89%的患者避免了血小板输注，在实体瘤患者中，仅经过9天的罗普司亭治疗，就有85%的患者的血小板计数恢复到了正常范围（≥100×109/L）。另一项Ⅱ期研究[5]也证实了罗普司亭的有效性，93%的CIT晚期实体瘤患者在3周内达到了血小板计数的纠正，并且对照组患者在经过罗普司亭交叉治疗后，血小板计数也稳步提升。
在安全性方面，多项临床试验和上市后登记研究显示了罗普司亭可控的安全性。罗普司亭应用过程中不良反应发生率较低，未观察到中和抗体的风险，极少发生血栓事件，药物相互作用以及肝功能不良事件的发生率也很低。
今年4月，罗普司亭N01获得了国家药品监督管理局的上市批准，用于治疗对其他治疗方法（如皮质类固醇、免疫球蛋白）反应不佳的成年慢性ITP患者，成为首款获批上市的国产注射用罗普司亭。目前，罗普司亭作为治疗CTIT的关键药物，已经获得了国内外指南的一致推荐，包括中国临床肿瘤学会（CSCO）[7]和美国国家综合癌症网络（NCCN）指南[8]。未来我们期待罗普司亭在CTIT相关适应症方面也能获得批准，惠及更多肿瘤患者。
《共识》发布，指导科学临床决策
医脉通：随着《罗普司亭临床合理应用专家共识（2024年版）》的发布，促血小板生成治疗领域迈上了一个新台阶。能否请您谈谈这一共识的出台，将为临床管理策略提供哪些参考？
王晓稼教授
该《共识》[9]实际上为罗普司亭的规范化临床应用提供了重要的参考依据，特别是在剂量调整、治疗监测和不良反应管理等方面，这些指导原则能够帮助临床医生做出更加科学合理的治疗决策。
在用法和剂量方面，《共识》推荐CTIT的起始剂量为（2～4）µg/kg，每周1次皮下给药，每周增加（1～2）µg/kg，最大剂量为10 µg/kg，直到血小板计数升至（100～150）×109/L。
在监测方面，《共识》建议治疗过程中应每周监测1次血小板计数，直至其稳定。在不调整剂量的情况下，血小板计数应至少维持在≥50×109/L达4周。血小板计数稳定后，应每4周进行1次血小板计数监测。此外，如果以最大剂量10 µg/kg每周给药持续4周后，血小板计数仍未升高至可避免临床严重出血风险的水平，应考虑出血风险，停用罗普司亭，并采取相应的对症治疗。
在不良反应管理方面，《共识》指出，罗普司亭展现出良好的安全性和耐受性，血栓形成和骨髓纤维化等需要特别关注的不良反应比较罕见。
小结
总体而言，CTIT的管理在乳腺癌治疗中至关重要，罗普司亭作为全球首款长效TPO-RA，其在CTIT治疗中展现出的显著疗效和可控的安全性，为患者提供了新的治疗选择。《共识》的发布，进一步为临床医生提供了规范的剂量调整、治疗监测和不良反应管理的指导，有助于提升CTIT患者的治疗效果和生活质量，期待罗普司亭在CTIT治疗中发挥更大的作用！
撰写：Elan
审校：Elan
排版：Yian
执行：Squid
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