前言
辅助化疗目的在于消灭微小残留病灶，降低乳腺癌的复发和转移风险，提高临床高危的激素受体（HR）阳性/人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的早期乳腺癌患者的生存率。为了更好地指导临床决策，进一步规范乳腺癌临床诊疗，医脉通特邀河南省肿瘤医院刘真真教授与您精读《中国抗癌协会与中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版 精要本）》（简称《乳腺癌小红书》）中，HR阳性/HER2阴性乳腺癌辅助化疗部分的重要循证医学证据。
指南推荐
表1. 《乳腺癌小红书2024版》HR阳性/HER2阴性乳腺癌辅助化疗方案
重要循证证据
HR阳性/HER2阴性乳腺癌辅助化疗的方案是基于哪些重要研究？这些研究带来了怎样的结果？让我们跟随刘真真教授一同学习。
对于低危患者，指南推荐豁免化疗。
对于中危且pN0患者，指南推荐多西他赛联合环磷酰胺（TC）[1]治疗，考虑的方案为表柔比星联合环磷酰胺（EC）[2]，可选方案为环磷酰胺和+甲氨蝶呤联合氟尿嘧啶（CMF）。
USO-9735研究[1]是一项随机对照的前瞻性III期试验，旨在评估多西他赛+环磷酰胺（TC）方案的疗效是否优于多柔比星+环磷酰胺（AC）方案。研究纳入18-75岁、KPS评分≥80%、无转移性疾病、根治性手术后、未接受过新辅助治疗以及分期在I-III期的浸润性乳腺癌患者，肿瘤大小在1-7cm。主要研究终点为无病生存期（DFS），次要终点为总生存期（OS）。
研究共纳入了1016例符合条件的患者，随机分配接受四个周期的标准剂量AC（60/600 mg/m2，n=510）或TC（75/600 mg/m2，n=506）治疗。中位随访时间为7年时，TC组和AC组之间的7年DFS率具有显著差异（81% vs 75%；风险比[HR]=0.74；95%CI 0.56-0.98；P=0.033，图1A），7年OS率也显示了获益（87% vs 82%；;HR=0.69；95%CI 0.50-0.97；P=0.032，图1C）。以年龄和治疗方案划分的亚组中，TC方案较AC也显示出更好的生存获益（图1B、D）。
图1. USO-9735研究DFS和OS结果
在170例名评估HER2状态的患者中，46例名HER2阳性患者（27%）的5年DFS率比124例名HER2阴性患者（73%）更差（AC组44% vs 65%；TC组56% vs 76%）。在HER2组中，无论HER2状态如何，TC组都优于AC组。
图2.亚组DFS风险比森林图
图3. HER2阳性（A）和HER2阴性（B）患者的DFS
USO-9735研究提示，随着随访时间的延长，在DFS和OS方面，4个周期的TC方案均优于标准AC方案，并且在老年和年轻患者中都可耐受。
一项EBCTCG荟萃分析[2]评估了不同化疗方案治疗早期乳腺癌的优劣。研究纳入1973-2003年间开展的浸润性乳腺癌术后辅助化疗方案的临床研究，其中有20项试验对比了含蒽环类药物的治疗方案与CMF方案的疗效。
该研究显示，标准4周期AC方案和标准CMF方案是等效的，复发率的相对危险度[RR]为0.99（95%CI 0.90-1.08；2P=0.76），乳腺癌死亡率RR=0.98（95%CI 0.89-1.08；2P=0.67）。基于蒽环类药物的更高强度方案（CAF或CEF）相较于标准4周期AC，具有较好的剂量累积，同时优于标准CMF方案（RR=0.78，标准误差[SE]=0.06，2p=0.0004）。在降低乳腺癌死亡率方面，含蒽环更高强度方案（CAF或CEF）相较于标准CMF优势明显（RR=0.78，SE=0.06；2p=0.0004）。
图4. 含蒽环方案与CMF方案对比
图5. 蒽环类药物方案与标准CMF方案复发率、乳腺癌死亡率和总死亡率对比
该研究证明，标准4周期AC方案和标准CMF方案是等效的，乳腺癌复发率与死亡率无显著差异，而更高强度的含蒽环方案如CAF或CEF较标准CMF降低了乳腺癌死亡率。
对于中危且pN1患者，指南推荐TC*6[3,4]方案或表柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛（紫杉醇）（EC-T[wP]）方案；考虑方案有多西他赛+表柔比星联合环磷酰胺（TEC）[5,6]或TC方案；可选环磷酰胺+表柔比星联合氟尿嘧啶序贯多西他赛（CEF-T）方案。
对于高危患者，指南推荐EC-T（wP）或剂量密集方案；考虑TEC[5,6]方案。
ABC临床试验联合分析[3]纳入了3项设计相似的随机III期试验，分别为USOR 06-090、NSABP B-46-I和NSABP B-49，旨在评估6周期TC方案相较于紫杉烷联合多柔比星、环磷酰胺方案的疗效。研究纳入年龄≤75岁的HER2阴性的早期乳腺癌患者，淋巴结阳性或高危淋巴结阴性。主要研究终点为无浸润性疾病生存（IDFS），次要终点包括无复发间隔（RFI）和OS等。
该联合分析共纳入4242例患者，对4156例患者的数据进行了分析，其中试验组采用6周期TC治疗方案，共有2094例，对照组采用多西他赛联合多柔比星、环磷酰胺（TaxAC）方案，共有2062例患者。非劣效性界值定义为HR＜1.18。
图6. ABC临床试验联合分析实验设计
中位随访3.3年时，试验组与对照组IDFS的HR为1.23（95%CI 1.01-1.50；P=0.04），已超1.18的非劣效性界值（图）。4年时试验组与对照组的IDFS分别为88.2%和90.7%。
图7. IDFS结果
图8. （A）根据分层变量的IDFS风险比；（B）通过联合激素受体和淋巴结状态相互作用测试的森林图
表2. 按激素受体和淋巴结状态划分的IDFS
该研究未能证实6周期TC方案非劣效于TaxAC方案。
WSG PLAN B随机III期试验[4]旨在评估6周期TC方案在HER2阴性早期乳腺癌患者中的疗效是否非劣于EC-T（表柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛）方案。入组对象为18至75岁、pT1-pT4c、HR阴性时任何淋巴结（LN）状态或HR阳性且LN0-3枚转移且RS>11或HR阳性且LN4枚及以上转移的HER2阴性早期乳腺癌患者，随机分配接受6周期TC治疗或EC-T治疗。主要研究终点为无病生存期（DFS）；次要终点是OS和安全性。
研究共纳入3198例患者，排除未接受化疗或未随机分配的患者，意向治疗（ITT）人群共包括2449例患者。其中试验组纳入1222例患者，接受6周期TC治疗，对照组纳入1227例患者，接受EC-T治疗。非劣效性界值定义为DFS差异在4.4%以内。
图9. WSG PLAN B研究设计
中位随访60个月后，试验组和的对照组5年预后相似：试验组和对照组的DFS分别为89.6%（95%CI 87.9%-91.5%）和89.8%（95%CI 88.1%-91.8%），HR=1.004（95%CI 0.776-1.299）;预估5年OS率分别为94.7%（95%CI 93.3%-96.1%）和94.5%（95%CI 93.1%-95.9%），HR=0.937（95%CI 0.654-1.342）。该研究结果显示，DFS差异在原始试验设计的非劣效性范围内。
图10. WSG PLAN B研究结果
在所有评估的亚组中，TC方案与EC-T方案的疗效相当。
图11. WSG PLAN B研究亚组DFS风险比森林图
在安全性方面，TC组和EC-T组分别观察到5例（0.4%）和1例（0.1%）死亡事件（P=0.2）。在接受EC-T治疗的患者中观察到≥3级不良事件（AE）为白细胞减少、中性粒细胞减少、恶心、呕吐等，在TC组中仅观察到≥3级感染和发热性中性粒细胞减少发生率较高的不显著趋势。
表3. WSG PLAN B研究常见AE
该研究证实，6周期TC方案和EC-T方案疗效相当，5年生存预后同样出色，对于具有pN0高基因组风险的HER2阴性早期乳腺癌或具有中度至高风险的pN1早期乳腺癌，6周期的TC是一种有效、安全的选择。
EBCTCG荟萃分析[5]旨在评估不同蒽环类和紫杉烷化疗方案治疗早期乳腺癌的获益与风险，其中额外分析了基于蒽环类药物方案治疗后联合或不联合紫杉烷治疗早期乳腺癌的对比结果。主要研究结果为浸润性乳腺癌的复发率，次要结果为OS。
该荟萃分析纳入2012年前开展的评估蒽环类和紫杉烷药物治疗早期乳腺癌的试验结果，符合条件的试验共有44项，其中35项共提供了52976例女性患者的数据。患者分为紫杉+蒽环组和蒽环组，两组的疗程相等。在评估标准蒽环类药物方案后接受4周期的紫杉烷类药物（紫杉醇或多西他赛）的试验中（5项试验中有11167例患者），添加紫杉烷后复发率降低13%，转化为10年风险绝对降低3.3%（95%CI 1.3-5.3），RR=0.87（95%CI 0.82-0.93；P<0.00001），10年乳腺癌死亡率的绝对降低了3.6%（95%CI 1.8-5.4），RR=0.88（95%CI 0.82-0.95；P=0.0011）。
图12. 复发率和死亡率结果
该荟萃分析提示，在标准蒽环类药物方案后接受4周期的紫杉烷类药物（紫杉醇或多西他赛）相较于单纯蒽环类药物方案，可降低乳腺癌的复发风险与死亡风险。
BCIRG 005试验[6]是一项国际多中心的随机III期试验，旨在对比AC-T方案（多柔比星联合环磷酰胺后序贯多西他赛）与TAC联合方案（多西他赛+多柔比星+环磷酰胺）辅助治疗乳腺癌的疗效。入组条件为18-70岁、cT1-3N1M0可手术乳腺癌、病理确认LN阳性以及HER2阴性。主要研究终点是DFS。次要终点包括OS和安全性。
研究共纳入3298例符合条件的患者，随机分配接受6个周期的TAC（75/50/500 mg/m2 q3w）或4个周期的AC（60/600 mg/m2 q3w）后序贯4个周期的T（100 mg/m2 q3w）治疗。中位随访65个月时，AC-T组的5年DFS率为78.6%，TAC组为78.9%（HR=1.00；95%CI 0.86-1.16；P=0.98）。AC-T组和TAC组的5年OS率分别为88.9%和88.1%（HR=0.91；95%CI 0.75-1.11；P=0.37）。
图13. BCIRG 005研究DFS结果
图14. BCIRG 005研究OS结果
图15. BCIRG 005研究亚组分析结果
在安全性方面，两种方案的主要不良事件均体现在血液毒性方面。两组间≥3级中性粒细胞减少的发生率相似，但与AC-T组相比，TAC组化疗期间中性粒细胞减少性发热的发生率显著更高（17.4% vs 7.7%；P<0.001）。AC-T组出现更多的感觉神经病变、指甲变化和肌痛。AC-T组和TAC组分别出现2例和3例死亡事件。
表4. BCIRG 005研究常见AE
BCIRG 005试验证实，AC-T方案与TAC联合方案辅助治疗HER2阴性乳腺癌的疗效相当，DFS以及OS无显著差异，两种方案具有不同的毒性特征。
GIM-2试验[7]是一项随机III期试验，旨在评估早期乳腺癌辅助治疗联合氟尿嘧啶（5-FU，F）是否增效，验证2周密集方案是否优于3周方案。该研究纳入18-70岁、可手术的淋巴结阳性乳腺癌患者，ECOG体能评分0-1。入组的患者以1：1：1：1随机分配接受4周期标准间隔EC后4周期紫杉醇（q3EC-P组）、4周期FEC后4周期紫杉醇（q3FEC-P组）、剂量密集EC后紫杉醇（每两周给药，q2EC-P组）以及剂量密集FEC后紫杉醇（每两周给药，q2FEC-P组）治疗。主要研究终点为DFS。
研究共纳入2091例患者，其中q3EC-P组545例，q3FEC-P组544例，q2EC-P组502例，q2FEC-P组500例。中位随访15.1年时，接受FEC-P治疗和EC-P治疗患者的DFS率无显著差异（FEC-P组55.4%[95%CI 52%-59%] vs EC-P组59.4%[95%CI 56%-63%]；P=0.11）。剂量密集组的DFS率显著高于标准方案组（密集组61%[95%CI 58%-65%] vs 标准组52.5%[95%CI 49%-56%]；P=0.0004）。
图16. GIM-2试验FEC-P组和EC-P组DFS
图17. GIM-2试验剂量密集方案与标准方案DFS
GIM-2试验证明，早期乳腺癌辅助5-FU治疗不增效，可予以免除，而剂量密集方案可显著提高疗效。
早期乳腺癌辅助化疗通常在患者接受根治性手术后进行，作为手术后的巩固治疗手段，旨在消灭残留病灶，降低乳腺癌转移和复发的风险。随着基因检测和分子分型的不断发展，辅助治疗趋于精准化，为患者带来更高的生存率和更好的生活质量。
刘真真 教授
河南省肿瘤医院乳腺科主任 主任医师
河南省乳腺癌诊疗中心主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员
中华医学会外科分会乳腺外科学组委员
中国医师协会外科分会乳腺癌专家工作组副组长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
河南省肿瘤诊疗质量控制中心乳腺癌专家委员会主任委员
河南省临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会主任委员
河南省医学会乳腺病学分会候任主任委员
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编辑：KIKI/Uni
审校：刘真真教授
排版：KIKI
执行：Squid
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