前言
现有研究表明，PD-(L)1抑制剂与CTLA4抑制剂联合的双免疫方案能够有效延长部分非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存期。然而，与PD-(L)1抑制剂单药治疗相比，双免疫方案往往伴随更高的免疫相关不良事件发生率。因此，在精准治疗时代下，如何精准筛选适合接受双免疫治疗的患者群体，是当前亟待解决的关键问题。
图1 研究截图
研究结果
研究者回顾性分析了871例NSCLC患者的治疗数据，结果显示，在接受标准化疗联合PD-(L)1抑制剂治疗的患者中，与STK11野生型患者相比，STK11突变患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）更短。此外，STK11/KEAP1突变患者的临床结局各类指标数据也更差。
图2 STK11/KEAP1突变患者接受标准化疗联合PD-(L)1抑制剂治疗的疗效和临床结局分析
在随机III期POSEIDON研究中，研究者对1013例NSCLC患者进行了评估，结果显示，与单独使用PD-L1抑制剂度伐利尤单抗相比，添加CTLA4抑制剂tremelimumab能够显著提高患者的PFS和OS，尤其是在STK11/KEAP1突变患者中的疗效数据相对最好。
图3 III期POSEIDON研究数据
机制揭秘
STK11/KEAP1突变双缺陷型肿瘤的免疫微环境特征表现为存在大量抑制性髓系细胞，以及CD8+细胞毒性T细胞缺乏。在小鼠模型中，PD-(L)1抑制剂与CTLA4抑制剂联合的双免疫方案能够能够显著增加CD4+T细胞亚群，并促进诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的抗原呈递细胞、单核细胞、中性粒细胞和MHCII+肿瘤相关巨噬细胞的增加。通过改善肿瘤免疫微环境，以增强抗肿瘤的免疫反应。
图4 双免疫方案机制的探索
小结
该研究揭示了PD-(L)1抑制剂与CTLA4抑制剂联合双免疫方案通过激活CD4+T细胞和重新编程髓系细胞等途径，来克服免疫耐药性的作用机制，还评估并证实了双免疫方案能显著改善STK11/KEAP1突变患者的PFS和OS。不仅为这类患者提供了一种新的治疗选择，还提示了STK11/KEAP1突变患者可能是这类双免疫方案的最适治疗人群。该研究为未来探索肿瘤免疫微环境与遗传变异之间的相互作用，进而开发针对特定患者群体的个性化治疗方案，提供了科学依据。
参考文献：
Skoulidis F, Araujo HA, et al. CTLA4 blockade abrogates KEAP1/STK11-related resistance to PD-(L)1 inhibitors. Nature. 2024 Oct 9. doi: 10.1038/s41586-024-07943-7.编辑：Squid
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