创新引领，科学布局，筑就HER2阳性晚期胃癌全程管理坚固防线

胃癌是威胁人类健康的恶性肿瘤之一。在全世界185个国家中，我国胃癌的发病率和病死率均位居前列，疾病负担沉重¹。得益于近年来靶向治疗、免疫治疗和抗体偶联药物（ADC）等带来的治疗突破，晚期胃癌患者的生存期得以延长。但如何进一步提升患者疗效，仍是学界关注的热门话题。

众所周知，HER2是胃癌的关键驱动因素和重要生物标志物。约20%的胃癌患者存在HER2蛋白过表达或基因扩增。尽管已有靶向药物应用于HER2阳性晚期胃癌的治疗，但患者预后仍不理想、耐药率较高、药物选择少依然是限制患者临床获益的主要瓶颈²。因此，开发新型抗HER2胃癌药物、优化患者全程管理尤为重要。

针对HER2阳性晚期胃癌患者的一线治疗，通常以曲妥珠单抗联合化疗±免疫治疗为主。2010年，III期ToGA研究开启了胃癌抗HER2治疗时代，抗HER2靶向药物曲妥珠单抗联合化疗（联合组）较单纯化疗（对照组）显著延长患者中位总生存期（mOS：13.8个月vs 11.1个月，HR 0.74，95% CI 0.60-0.91，p=0.0046）、中位无进展生存期（mPFS：6.7个月vs 5.5个月，HR 0.71，95% CI 0.59-0.85，p=0.0002），提高客观缓解率（ORR：47% vs 35%，p=0.0017）³。安全性方面，两组常见的不良事件包括恶心（联合组67%，对照组63%）、呕吐（联合组50%，对照组46%）、中性粒细胞减少（联合组53%，对照组57%）等。3级或4级不良事件（AE）发生率：联合组68% vs 对照组68%³。此后，随着免疫治疗时代的到来，KEYNOTE-811研究显示，在PD-L1 CPS≥1的患者中，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗加化疗组（帕博利珠单抗组）与曲妥珠单抗加化疗组（对照组）的中位PFS分别为10.9个月 vs 7.3个月（HR 0.72）。在PD-L1 CPS＜1的患者中，两组的中位PFS分别为9.5个月 vs 9.5个月（HR 0.99）。最终分析显示，总人群中，帕博利珠单抗组的OS显著改善，中位OS分别为20.0 vs 16.8个月（HR 0.80，95%CI，0.67-0.94，P=0.004）。在PD-L1 CPS≥1的患者中，中位OS为20.1个月 vs 15.7个月（HR 0.79）。PD-L1 CPS＜1的患者中，中位OS为18.2个月 vs 20.4个月（HR 1.10）。该数据提示，与对照组相比，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗加化疗带来了明显的OS改善，但获益仅限于PD-L1 CPS≥1的患者。安全性方面，≥3级治疗相关不良事件在帕博利珠单抗组的发生率为59%，对照组为51%。这些不良事件主要包括疲劳、恶心及中性粒细胞减少等⁴。除此之外，抗HER2 ADC、双特异性抗体等多种新型药物的应用，有望为HER2阳性晚期胃癌患者提供更多治疗选择²。

多年以来，HER2阳性晚期胃癌二线治疗研究进展相对缓慢。《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》（以下简称“指南”）中，HER2阳性晚期胃癌二线治疗尚无标准抗HER2药物⁵。

表1.CSCO指南对于HER2阳性晚期胃癌二线治疗的推荐⁵

在HER2阳性晚期胃癌二线治疗探索之路上，Ⅲ期TyTAN研究、Ⅱ/Ⅲ期GATSBY研究和II期T-ACT研究均未获得阳性结果^6,7,8。随着研究的逐渐深入，有学者发现，时空异质性是多个抗HER2药物二线治疗失败的主要原因之一，抗HER2 ADC可能通过“旁观者”效应（即有效载荷可以穿过肿瘤细胞膜，杀死附近的癌细胞）克服HER2耐药，因此新型ADC药物以及HER2双抗有望为HER2阳性晚期胃癌二线治疗带来新的希望^2,9。此外，不同抗HER2联合策略（如抗血管生成药物、免疫治疗等）也为克服一线抗HER2耐药提供了新的治疗选择。例如，图卡替尼+曲妥珠单抗+雷莫芦单抗+紫杉醇二线治疗HER2阳性晚期胃癌的MOUNTAINEER-02研究结果显示，联合治疗后的ORR达到70.6%，中位PFS 10.4个月，常见AE包括腹泻、乏力、恶心等，研究中未见4级肝功能检查（LFT）异常¹⁰。

一项开放标签、单臂、II期研究（C008研究），评估了RC48治疗HER2过表达（IHC 2+或3+）且既往接受过≥2种系统化疗的局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌，n=127）的疗效和安全性。结果发现，RC48后线治疗HER2过表达局部晚期或转移性胃癌显示出抗肿瘤活性（ORR 24.8%，DCR 42.4%，mPFS 4.1个月，mOS 7.9个月）。在安全性上，血液学异常是常见的 AEs。3-5级RC48相关AE主要包括中性粒细胞减少、白细胞计数减少、贫血。目前，RC48另一项Ⅲ期研究（RC48 vs 医生选择的化疗）（NCT04714190）正在进行中，期待该研究结果的披露^11,12。

DESTINY Gastric-01研究是一项由日本和韩国联合开展的Ⅱ期随机对照研究，旨在评估德曲妥珠单抗（T-DXd）对比化疗治疗既往接受过≥2线治疗的HER2阳性晚期胃或胃食管结合部腺癌患者的有效性和安全性。该研究结果显示T-DXd 组ORR达到51%，相比化疗组（14.3%）有着显著提升，中位OS为12.5个月，相比化疗组（8.4个月）显著延长。该数据表明，T-DXd相比化疗在HER2 阳性晚期胃癌三线及以上治疗中具有更显著的抗肿瘤活性。安全性方面，最常见的3级或以上不良事件为中性粒细胞计数下降、贫血和白细胞计数下降¹³。

  图1. DESTINY Gastric-01研究结果

除了DESTINY-Gastric01研究，DESTINY Gastric-06研究进一步验证了T-DXd在中国患者中的疗效。结果显示，中位随访时间8.0个月时，在全分析集（FAS）中，独立中心评审（ICR）确认的ORR为28.8%，研究者评估（INV）确认的ORR为35.6%，中位缓解持续时间（DOR）、中位PFS和中位OS分别为7.9个月、5.7个月和10.2个月。在安全性方面，3.2%的患者因药物相关不良反应而停止治疗，与药物相关的间质性肺病/肺炎发生率为3.2%，且均为1-2级。该研究与DESTINY-Gastric01研究的结果相一致，再次证实了T-DXd可用于HER2阳性晚期胃癌患者的三线及以上治疗¹⁴。

在2024版CSCO指南中，HER2阳性晚期胃癌三线及三线以上治疗的I级推荐为：维迪西妥单抗（2A类）、阿帕替尼（1A类）、纳武利尤单抗单药（1A类）；II级推荐为：临床研究；III级推荐为：德曲妥珠单抗（DS-8201）（2A类）；根据既往用药情况，参照二线推荐方案合理选择单药化疗（3类）⁵。NCCN指南中，T-DXd被推荐为HER2过表达阳性晚期胃癌的后线抗HER2治疗优选方案；其他推荐方案包括雷莫西尤单抗(1类)，伊立替康和顺铂，氟尿嘧啶和伊立替康+雷莫西尤单抗，伊立替康和雷莫西尤单抗，多西他赛和伊立替康（2B类）¹⁵。

除了上述治疗方案外，目前针对HER2阳性晚期胃癌后线治疗的探索还包括过继细胞疗法、肿瘤疫苗、HER2 TKI 联合 CDK4/6抑制剂等^2,16。

总结

HER2是胃癌的重要靶点之一。对HER2阳性晚期胃癌患者进行规范化的全程管理有助于实现更长久的生存获益。在此过程中，对曲妥珠单抗、抗HER2 ADC、双抗、TKI等抗HER2治疗方案合理地“排兵布阵”有助于避免交叉耐药，从而实现疗效“叠加”效益。抗HER2 ADC药物因其旁观者效应可以克服HER2表达异质性，在HER2低表达患者中极具潜力。相信随着创新疗法和全程管理策略的不断完善，未来HER2阳性晚期胃癌患者将迎来更多的生存希望。