在本系列文章的最后一篇文章，我们将围绕新型递送系统VLP递送mRNA和RNP 2种体系的包装问题，尝试总结我们在技术发展和专利策略中的相关研究。
VLP（Virus-like Particle，病毒样颗粒）作为一种新型递送平台，兼具病毒载体和非病毒载体的优势，既能有广泛的靶向性，同时又能在体内瞬时递送mRNA、蛋白质或RNP。最近几年，张锋、Jennifer A. Doudna、David R. Liu等基因编辑领先团队陆续报道了利用VLP成功递送mRNA或RNP形式的CRISPR/Cas9、碱基编辑器BE和先导编辑器PE到体内并且能够实现编辑效果，这些结果显示VLP在基因编辑药物递送方面的潜力。
VLP是在传统逆转录病毒载体的基础上进行删减，只保留负责组装成病毒包膜和衣壳的Gag-Pol蛋白，去除病毒的基因组核酸LTR。由于没有包装信号ψ，VLP如何能够在衣壳组装过程中将mRNA、蛋白或RNP包装到壳内，是VLP实现高效递送的关键问题之一，也是VLP递送领域的技术创新点之一。
前面的文章，我们通过对VLP相关的技术研究文献梳理，总结了领域内解决该问题的中心思想：模仿病毒基因组LTR下游的包装信号Ψ与衣壳蛋白Gag的相互作用，人工创造待递送的货物mRNA或蛋白与Gag的特异性结合。其中，代表性的技术手段包括2种：
1. 利用适配体RNA和适配体结合蛋白系统之间的特异性连接，代表的系统有MS2、Com、PP7等适配体系统
2. 通过包含蛋白酶切割位点的linker融合衣壳蛋白Gag和待递送的货物
图1 VLP包装mRNA和蛋白的主要技术手段（改编自doi: 10.1093/nar/gkz605; doi: 10.1038/s41467-018-07845-z)
对于平台的专利保护
基于这些平台手段的开发与探索，“不能”到“能”的问题已经能够得到解决，目前VLP已经能够实现mRNA和蛋白的包装。当然，领域内也持续探索围绕这一问题的更多新型解法或更优解。比如，前面文章我们提到的张锋团队探索出了基于人体内本身能够组装成VLP的PEG10开发的SEND递送系统；还有其他玩家在开发更多的“连接-结合”手段，包括Stanislav Indik等利用能够与Gag相互作用的病毒辅助蛋白Vpr融合Cas9；或者，利用其他特异性结合系统，P3-P4螺旋曲肽（David R. Liu）、FKBP12-FBR多聚化系统（Peter Gee）来取代融合策略。
对于这些持续探索各种包装平台方法的开发者来说，因为致力于解决能否应用于多种递送货物的“不能-能”问题，围绕如何实现VLP包装货物，研发涉及了开创性的“Gag蛋白和递送蛋白之间连接、识别”的技术方案，因此能够有机会获得不限定递送基因、保护连接识别方法的平台专利。
对于系统优化的专利保护
在选定使用何种包装策略的VLP系统后，考虑到活性分子和VLP递送系统的适配性，药物开发企业可能需要开展系统性优化工作来提高整体包装和递送效率，类似于David R. Liu在2022年和2024年针对碱基编辑器BE和先导编辑器PE所作的一系列VLP版本优化工作。
这些工作是在已有VLP包装策略上的优化，涉及较多细节特征，并且各个优化细节带来的技术效果可能与特定的活性分子种类密切相关。相关的发明内容在进行专利保护时，建议要从众多的优化细节特征中筛选出优先级更高的特征，以该特征为核心展开进行VLP系统或VLP递送特定活性分子的专利保护，以获得比所有优化特征全部限定更大的保护范围。如我们在上一篇文章中提到，可以从单个特征对整体递送效果的影响、技术特征是否在类似系统中普适性应用、是否具体可替代性等多个角度，综合判断VLP优化过程中单个细节技术特征专利保护的优先级。
TiPLab小贴士
目前，VLP递送系统的研究与应用仍然处于早期，我们也期待，这一新型递送系统在人体内的安全性和有效性能够被更多的领域内玩家验证，未来有更广阔的应用市场。对于选择VLP作为递送载体的玩家，在管线开发过程中，我们建议，一方面，需要适时地排查和管控各种实现包装的技术手段相关的宽泛平台专利障碍，另一方面，及时地针对递送效率优化的相关工作进行针对性的专利保护。
* 以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。
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