药物递送专题
药物递送系统是连接药物与疾病治疗之间的桥梁，尤其在基因治疗领域，它的重要性更是不言而喻。当前在临床实践中，被验证有效的递送系统主要包括脂质纳米颗粒（LNPs）、GalNAc偶联技术和腺相关病毒（AAV）载体，然而这些技术局限于肝脏、眼睛和耳朵等特定器官的药物递送。为了进一步发挥基因治疗药物的潜力，包括核酸药物和基因编辑药物等，开发针对更多器官和细胞类型的精准递送的系统变得尤为迫切。
而在递送系统研发的不同阶段，其专利保护策略的侧重点可能会有所不同。我们分享了处于不同开发阶段的前沿递送系统，并提炼了其专利策略的重点。
新型蛋白递送系统PVC：可编程改造靶向人类细胞（张锋团队，Nature，2023）
张锋团队在2023年开发了一种可编程蛋白递送系统PVC。PVC系统天然具备精妙的递送机制：能够识别昆虫细胞、跨越细胞膜屏障并将内源毒素递送进昆虫细胞内。而要利用PVC将蛋白药物递送进人细胞内，存在2个卡脖子难点：
1） 如何将外源蛋白提前装载到PVC中？
2） PVC如何能够识别人类细胞？
在张锋这篇文章之前，领域内已经解决了第1个技术难点：通过将PVC的内源毒素Pnf/Pdp1等蛋白N末端50个氨基酸长度的功能片段（也称为，包装域PD）与外源蛋白融合，可以促进PVC装载外源蛋白。张锋团队的这篇文章则攻克了第2个技术难点：结合结构预测及实验验证，团队发现通过改造PVC13 C末端的结合域—插入靶细胞表面受体对应的结合肽，可以使PVC靶向天然不能识别的人类细胞。这一研究结果表明，通过上述2个技术手段，已经能够解决PVC递送外源蛋白到人类细胞的卡脖子技术难点，工程化改造后的PVC已经具备成为蛋白治疗药物递送系统的基本条件；并且，可以根据靶标细胞，可编程改造PVC以实现定制化递送。
那么对于处于领域早期，在解决新型递送系统从不能到能这类可行性相关技术问题的开拓者或者开拓性的研究，如何在专利版图上圈一块更大的地，阻止更多的竞争对手，维持更多的竞争优势？我们认为关键点之一是：
除了主动争取新机理对应的这类字面范围很大的保护范围之外（例如，通过外源蛋白与内源毒素的N末端PD域融合来实现PVC装载外源蛋白，或通过工程化改造PVC13来实现PVC靶向人类细胞），为了应对审查过程中很有可能被提出的支持问题，需要发明人与专利律师提前结合自身的资源优势、商业化模式，去定义适合自己的高性价比大范围，在专利申请中设置多个退守策略，从不同的角度/层次去圈对自己有竞争优势的保护范围。
例如，依赖自身高效的筛选平台去筛选高效的PD域，未来争取保护多种高效的PD域种类或序列；或者，如果自身主要集中在开发Cas类基因编辑药物，争取保护多种高效PD域与Cas蛋白的融合体，这类专利可以阻止Cas类蛋白开发这一赛道上的玩家使用PVC递送Cas蛋白。
基于人类内源性蛋白的病毒样衣壳（张锋团队，PNAS，2024）
近几年的研究发现，人类基因组中存在多种内源性的、与编码病毒结构基因具有相当高同源性的基因，例如PNMA2。张锋团队于今年3月发表在PNAS上的研究探索了一类人源gag样蛋白——PNMA蛋白形成病毒样衣壳和包装RNA的潜力。
PNMA家族中的PNMA2能够形成非包膜的二十面体衣壳，并从细胞中大量分泌到胞外，但其形成的天然衣壳中，并不包装有RNA。研究人员利用冷冻电镜解析了PNMA2衣壳结构，发现其内腔带负电荷，由于核酸分子也是带负电荷的，这可能是无法包装RNA的原因。通过将C端无序区域替换为带正电荷的RNA结合基序来修饰衣壳内腔，获得工程化的ePNMA2并成功实现了其对mRNA的包装。
虽然目前的研究，对于药物开发而言仍处于相对早期的阶段，但这一类能够形成病毒样颗粒衣壳的蛋白质，极具有发展成为可用的药物递送平台的潜力。对于这类新型递送系统的专利保护，
一方面，考虑到不同国家的专利制度和审查实践，尤其是在美国，获得宽泛的、从机理上进行保护的专利范围是有可能的。尽管可能面临现有技术的影响等授权时的挑战，但在专利布局时，仍可以考虑通过递交延续案、提供更充分的实验数据等方式争取宽泛的保护范围。
另一方面，除了机理层面的专利保护，新型递送系统的开发者在改造和应用上往往具有先发优势，可以从改造的原理和思路的角度切入，保护一类优化后的递送系统；也可以从各种应用场景入手，保护递送系统和各种药物活性分子的组合。
模块化包膜蛋白平台：DIRECTED（张锋团队，Nature Communications，2023）
领域内在解决病毒载体靶向性问题时常用的策略是：假型化—在重组病毒载体表面整合既能识别靶细胞受体、又能促进病毒膜与细胞膜融合的包膜蛋白。其中最常用的是来源于水泡性口炎病毒的包膜蛋白VSV-G。但因为该蛋白靶向的受体-低密度脂蛋白，广泛表达于多种细胞，因此仍然存在不能特异性递送到靶标细胞的技术问题。
张锋团队通过将包膜蛋白的1）受体识别靶向功能，和2）膜融合功能分离开，并且分别定制化改造，建立了DIRECTED平台，为特异性递送提供了一种潜在的解决方案。
DIRECTED平台中，靶向功能，主要由各种抗体募集肽或者抗原结合片段提供，且因为是基于抗体的靶向识别，其特异性很高；膜融合功能，可以通过替换各种靶向功能失活的多种来源的病毒包膜蛋白来实现。通过实验验证，这一DIRECTED平台可以与慢病毒载体及其验证的VLP递送系统兼容。团队是从包膜依赖型的病毒载体入手来研究，我们认为，在构建专利壁垒时，要围绕核心特征定位解决的技术问题，专利保护的点只落在核心功能组件上，而模糊化其他非核心特征。
DIRECTED平台发挥功能的2个核心元件是靶向组件和膜融合组件，而应用的载体骨架类型不是核心特征，因此它解决的技术问题，可以上位到任何需要通过膜融合功能实现递送的任何递送载体、而不是局限在病毒类递送载体的定制化递送问题。设置相应的专利保护时就可以上位载体类型，比如，上述技术对应的其中一项权利要求将载体类型上位到了“任何脂质双分子层膜组成的囊泡”，显然保护范围相较病毒递送载体要宽泛很多。
这类平台性质的发明，未来可能会应用到很多个场景，但往往做研究时以一种应用场景为起点。值得注意的是我们在考虑专利布局时，需要抓住核心功能特征，模糊化非必要的特征，上位解决的技术问题，而不仅仅囿于已验证的那个场景里，以阻止未来更多的应用场景。
经系统性优化的双AAV系统实现先导编辑器的体内高效编辑（David Liu团队，Nature Biotechnology，2024）
这部分的分享聚焦于David Liu团队在提升基因编辑递送系统效率方面的突破性研究。该研究着眼于通过双AAV系统递送先导编辑器，并对其关键组件进行优化，以提高基因编辑的体内递送效率。
先导编辑器由pegRNA、Cas9切口酶和逆转录酶构成，能够在不引起双链DNA断裂的情况下，实现基因序列的精准修改。研究中，先导编辑器因尺寸超出单个AAV载体的承载极限，需分割并通过两个AAV载体递送，后在细胞内重组。团队对先导编辑器和AAV载体进行了系统优化和元件优化，提升了体内编辑效率。尤其是更换启动子后肝脏编辑效率实现了数十倍的提升。此外，优化后的系统在编辑治疗性基因中也显示出成功应用的潜力。
对于这类通过多方面优化以应用于特定类型药物递送的系统，在专利保护策略上，我们探讨了多重优化工作的三种保护方向：单独保护每个优化特征、保护合并特征、以及专注于保护最重要的特征。对于大多数企业，专注保护最重要的特征是最优策略，这不仅能有效阻挡竞争对手，还能在资源有限的情况下实现最大保护效果。
接下来的关键就是锁定最重要的特征，通常情况下当优化特征属于发明人自主创新时就是较为重要的保护点之一，在专利撰写过程中需要注意突出该重要特征的核心性。David Liu团队的其中一件专利申请就是典型的突出最重要特征的写法，围绕其发现的Cas9切口酶上的关键剪切位点844和1024进行不同角度的展开，包括涵盖Cas9的不同来源和pegRNA所处不同位置等，以实现尽可能宽泛的保护范围。
病毒样颗粒用于递送先导编辑器（刘如谦团队，Nature Biotechnology，2024）
病毒递送和非病毒递送是基因编辑技术中的两种常见的递送方式。病毒递送具有高效率和组织特异性，但受限于转基因大小且存在安全风险。非病毒递送避免了整合风险但存在除肝脏以外的靶向性问题。病毒样颗粒（VLP）不同于以上两种递送方式，它仅有病毒的外壳，不包含病毒的基因组，结合了病毒和非病毒递送的优点，具有无递送货物大小限制、通过递送核糖核蛋白形式的货物实现瞬时递送以及避免基因整合风险的特点。
先导编辑（Prime editing，PE）技术是刘如谦团队开发的新的基因编辑技术，其可以实现对目标基因序列的替换、删除和插入。VLP也是先导编辑器的递送方式之一，为了提高VLP对于先导编辑器的递送效率，David Liu团队对VLP进行了多项改进，包括优化NES切割位点和NLS的保留策略以提高核定位效率；通过引入MCP-MS2/COM-Com系统提高epegRNA的包装效率；以及使用P3-P4代替Gag-PE促进先导编辑器在VLP中的定位。这些改进显著提升了VLP递送系统的效率和安全性，为基因编辑技术用于临床提供了新的可能。
可以看到David Liu对于VLP的改进涉及多个方面，在专利布局时，应该如何制定专利策略，在合理的资源投入下使得这些改进能够更好地获得保护？我们认为，确认各个改进的优先级是布局工作的重中之重，优先级的判断可以从以下几个方面考虑：
1）改进是否带来更显著的效果提升；
2）改进后的特征是否是此类药物必备的特征；
3）改进是否还有其他类似的变形方式；
4）改进后的特征是否是通用的，可以用于其他类型的药物。梳理清楚优先级可以帮助我们决策递交专利申请的数量、审查过程中的重要退守特征、以及判断有价值的保护范围，从而实现投入和收益的平衡。
结合本次Innovation Day分享的五篇前沿文章，我们分享了处于不同开发阶段的前沿递送系统的玩家专利策略的重点，具体而言：
对于创新递送系统的开发者而言，关键在于如何构建广泛的专利壁垒。可以从发明的本质和递送原理入手，争取更广泛的保护范围，同时重点关注递送系统的关键元件，以确保在高性价比的基础上维持技术优势，并通过多层次的专利布局进行全方位的保护。
新递送技术在应用过程中通常需要优化，为了最大化商业价值，一方面，可以考虑是否有机会从优化的原理层面获得宽泛的专利保护范围；另一方面，专利保护的视野可以拓展到优化是否具有通用性，是否适用于多种递送系统。此外，递送系统往往需要与药物活性分子共同发挥作用，最终的应用涉及多方面的优化。这时，关键在于确定具体技术方案的专利保护落脚点、优先级，以及合适的专利保护时机。
但归根到底，无论药物递送系统开发处于哪个阶段，专利保护的根本目标都是将技术转化为商业优势。在实施专利策略前，明确对自身有价值的保护范围至关重要。我们认为，虽然广泛的保护范围值得争取，但应结合技术特点、未来商业化模式及产品应用领域，制定符合实际的专利策略。
* 以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。
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