靶向蛋白降解剂专题
TiPLab聚焦这些新型降解模式的相关前沿技术，在本届Innovation Day当天为大家带来了4篇相关的前沿文献，并从专利视角探讨了蛋白降解新药物模式的开发或已知药物的新机制研究该如何进行专利保护。
新型蛋白降解标签技术（David R. Liu团队，Science，2024）
分子胶是能够诱导两种蛋白质结合的小分子，而蛋白质降解标签（degron）是化学生物学中的重要工具。已知的degron尺寸较大，主要用于外源表达蛋白。IMiD类分子胶如沙利度胺及其衍生物可以改变E3泛素连接酶CRBN的底物特异性。
David R. Liu团队开发了一种名为MG-PACE（噬菌体辅助的分子胶复合物连续进化平台）的技术，用于进化锌指（ZF）degron，以期得到更小、更特异性的蛋白质降解标签。具体来说，使用MG-PACE平台，通过噬菌体的复制机制施加选择压力，筛选与CRBN和IMiD衍生物PT-179形成复合物的ZF degron，还通过多轮筛选和进化，得到了具有高活性和特异性的最小degron SD40。
在考虑专利保护策略时，对于该类新的蛋白降解标签，我们应关注两个主要方面：进化平台和通过该平台进化出的产品。对于进化平台，虽然其高效性能使其值得专利保护，但需要评估他人使用的可能性及维权难度。相比之下，保护进化出的产品更为直接，尤其是已知序列的降解决定子，在药物开发中的应用潜力大。
保护SD40的具体氨基酸序列是直接的，但公开后可能被他人基于启发进行修改，绕开专利保护。因此，我们希望保护的不仅是最终产品，还包括可能的替代和规避策略。我们需要识别竞争优势，即在SD0代基础上通过氨基酸突变得到的新序列，适配分子胶。在撰写专利时，尝试保护这一总体思路。
进一步地，识别关键氨基酸突变位点对降解效果的影响，区分必要和次要的突变，设置不同层次的保护范围。同时，获得具体的保护范围也重要，因为它成本效益高，权利稳定。专利中可设置多层次权利要求，从宽泛概念到具体序列，形成保护网络。这些权利要求可能处于待定状态，但提供了修改的灵活性，为技术发展和商业策略调整提供保护基础。
粘蛋白酶-抗体嵌合体技术（Bertozzi团队，Nature Biotechnology，2023）
相较于过往的蛋白降解技术往往需要依赖内源性的蛋白酶体系统或者溶酶体实现目标蛋白的降解，粘蛋白酶-抗体嵌合体则不需要依赖内源性降解途径，该嵌合体技术通过抗体在特定肿瘤细胞表面富集后，其粘蛋白酶部分可以直接发挥粘蛋白的降解功能，从而促进肿瘤细胞的凋亡或者被免疫细胞识别。此外，为了防止粘蛋白酶的脱靶效应，Bertozzi还通过氨基酸突变和结构域的删除将粘蛋白酶活性敲低至了微摩尔级。因此，在正常细胞表面由于嵌合体无法富集，所以其药物浓度无法达到可以发挥降解活性的水平。
在专利保护上，作为新平台技术的开发者，自然希望专利保护范围能够涵盖该技术应用于不同的靶点和适应症。我们以粘蛋白酶-抗体嵌合体技术为例，探讨了开发蛋白降解新药物模式的玩家该如何结合竞争者侧写和挖掘自己技术的发明实质，来找到最具有性价比的范围，也就是说这个保护范围能够尽可能阻止到我们最想阻止的竞争者，且在专利保护上有比较大的授权可能。
比如：在粘蛋白酶的选择上，做创新药的竞争者为了避免脱靶效应，必然会选择活性降低的粘蛋白酶，那么我们的研究重点应该落脚在什么样的结构改变能够实现粘蛋白酶的活性适当敲低，专利保护范围的重点是尽可能的去涵盖这些能够实现活性敲低的粘蛋白酶结构。那么，即使未来的保护范围最终只能授权到这些突变类型，同样也会具有比较客观的阻止力度。
新型分子内二价胶（Ciulli团队，Nature，2024）
Ciulli团队基于一种已知的BRD4降解剂IBG1发现了一种新的蛋白降解机制-分子内二价胶机制，分子内二价胶能够连接靶蛋白的两个结构域，连接之后会使靶蛋白的构象发生变化，变化之后的构象易被E3连接酶识别和结合，从而实现靶蛋白的高效泛素化和降解。此外，该研究基于分子内二价胶机制对已知的BRD4降解剂IBG1的结构进行优化，得到了一种新的DC50（半数最大降解浓度）达到皮摩尔级别的BRD4降解剂IBG3。
通过以往的分子胶机制设计降解剂是从E3连接酶出发，难以直接针对目标蛋白设计靶向降解剂，而通过分子内二价胶机制可以从目标蛋白出发设计靶向降解剂。
在专利保护上，该研究属于从已知药物中发现了新机理，属于科学发现，而科学发现不属于专利法意义的发明创造，不能被授予专利权。需要将科学发现转化为专利法意义上的发明创造从而进行专利保护，转化时可以从科学发现解决哪些技术问题以及应用于哪些方面去考虑。
我们以该研究为例探讨了对于从已知药物中发现的新机理如何进行专利保护，并进一步讨论了在药物保护层面可以从哪些维度对新机理进行保护，包括药物结构、筛选方法、适应症、药物剂型等，关键是需要结合新机理自身特点去选择从哪种维度进行专利保护。
对于该研究发现的分子内二价胶机制可以用于设计或者优化药物结构，因此可以对药物结构进行保护。此外，该机制最大的特点在于化合物与目标蛋白的两个结构域结合，因此也可以考虑将分子内二价胶机制作为一种筛选方法去保护，比如保护待筛选化合物为与靶蛋白两个结构域结合的化合物，通过检测活性等步骤筛选可以有效降解靶蛋白的化合物。
LYTAC的生物学影响因素（Bertozzi团队，Science，2023）
此前，Bertozzi团队开发了降解胞外蛋白的热门技术-LYTAC技术，Lycia Therapeutics依靠该技术与礼来达成了最高可超16亿美元的授权合作。这次分享的内容是Bertozzi通过全基因组CRISPR筛选方法，探究了细胞全基因组中哪些基因的敲除会影响LYTAC分子的活性，并发现了三条影响LYTAC降解效率的细胞内生物学途径：
1） 三元复合物达到内体后，反转录复合体会将LYTAC回收到细胞膜，影响内吞效率。
2） M6P的生物合成会提高CI-M6PR的被占据率，从而导致LYTAC可以利用的CI-M6PR减少。
3） CUL3类泛素化途径可以促进靶蛋白从内体转运到溶酶体中。
在专利保护方面，我们认为，针对已知的LYTAC技术的机制研究成果属于科学发现，很难直接进行专利保护，需要进一步的研究把这些成果转化成发明创造来进行保护。我们也尝试总结了一些可以专利保护的方向：
1） 在下一代LYTAC分子的设计上，基于M6PR的回收机制，可以设计在低pH条件下会将目标蛋白释放到内体中的LYTAC分子；基于细胞内源性M6PR配体的合成途径，可以尝试设计亲和力更高的M6PR配体，来与内源性M6P竞争M6PR的结合位点。
2） 在适应症的选择上，基于CUL3类泛素化途径可以促进目标蛋白从内体转运到溶酶体中的发现，可以寻找LYTAC更适合的适应症。
3） 此外，这三条途径是否可以作为评价指标，用于设计下一代LYTAC分子的新型筛选方式也可以作为专利保护的方向之一。
结合本次Innovation Day分享的四篇前沿文章，我们总结了开发蛋白降解新药物模式的玩家和研究已知药物模式作用机制的玩家该如何考虑专利保护策略，具体而言：
在开发蛋白降解新药物模式的专利保护上，我们需要结合竞争者侧写和挖掘自己技术的发明实质，来找到最具有性价比的范围，即能够尽可能阻止到目标竞争者且更容易获得专利授权。进一步地，落脚到分子胶和PROTAC这两种国内主流蛋白降解药物，开发新的E3连接酶和基于现有E3连接酶开发新的分子胶/PROTAC结构的玩家同样可以按照类似的思路考虑专利保护策略，例如：开发CRBN新配体结构的玩家，为了阻止竞争者使用结构类似但效果相当的分子，需要对比新结构与现有技术的区别，探究这些区别与功能之间的关系，从而明确竞争者为了实现相同效果必须使用的母核结构，对其它不关键的取代基上位化后获得的通式结构就是授权可能性较大且阻止力度相对客观的范围。
在研究已知药物模式的作用机制的专利保护上，我们认为机制研究本身是一种无法直接进行专利保护的科学发现，需要进一步的研究把这个发现转化成发明创造。这种转化可以通过想象作用机制的发现能够解决什么技术问题以及如何应用这个发现来进行。另外，考虑到机制研究可能可以衍生出多种发明创造方向，我们尝试总结了评估不同方向优先级的参考维度。进一步地，我们认为在PROTAC这一细分领域，一些关于PROTAC机制研究的发现，同样可以转化成发明创造进行专利保护，例如：影响PROTAC胞内降解效率的信号通路研究，可以保护“PROTAC分子+信号通路抑制剂/激动剂”的联用方案。
希望这次的分享可以为聚焦于蛋白降解领域的玩家在未来考虑专利保护策略时提供一些参考。
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