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引用格式：Jian Y, Li Y, Zhang Y, Tang M, Deng M, Liu C, Cheng M, Xiao S, Deng C, Wei Z. Lymphangiogenesis: novel strategies to promote cutaneous wound healing. Burns Trauma. 2024;12:tkae040. doi: 10.1093/burnst/tkae040.
近日，遵义医科大学附属医院烧伤整形外魏在荣教授团队在中科院一区SCI期刊Burns & Trauma在线发表题为“Lymphangiogenesis: novel strategies to promote cutaneous wound healing”的综述论文。文章系统总结了皮肤淋巴管系统的结构和功能，淋巴管再生的机制，淋巴管在不同阶段创面中变化，以及调节淋巴管再生促进创面愈合的策略，以期为促进创面愈合提供新的方向。
皮肤淋巴系统的结构和功能
淋巴系统由毛细淋巴管、集合淋巴管、淋巴结、淋巴干和胸导管组成。淋巴管能调节组织液稳态、运输免疫细胞和吸收膳食脂肪。经毛细血管床动脉侧滤出的间质液（IF），大约90%在毛细血管床的静脉侧被重新吸收，剩余的10%有淋巴管系统送回血管系统。在健康的成年人中，淋巴系统每天向静脉系统输送大约1-2升的IF。近年来，研究证实淋巴管在抗原呈递、免疫监测和调节、炎症调节方面具有重要作用。LECs表达的一些分子标志，参与了抗原呈递、免疫激活和调节等过程。此外，淋巴管可能还与毛发再生、皮肤衰老以及周围神经再生相关，尽管具体机制仍不十分明确，但提示了皮肤淋巴管组织再生中的重要作用，其可能因暴露于不同的环境而表现出不同的特征，进而执行多种特异性功能。
创面淋巴管再生的两种假说
关于创面淋巴管再生有两种假说，“自组织”（self-organization）假说是指单个LECs随着IF流动方向迁移到伤口，在达到一定的阈值密度后，开始自组织成毛细淋巴管（图2左）。“萌芽”（germination）假说是指淋巴管再生主要从伤口边缘预先存在的离断的毛细淋巴管上萌发，这一过程与血管再生类似（图2右）。创面愈合过程中淋巴管的再生机制还未被很好地描述，创面的类型似乎影响了淋巴管再生的方式，更详细地了解创面中的淋巴管再生，并评估其在皮肤创面愈合中的意义，可能会为促进创面愈合揭示新的治疗途径。
图2：创面淋巴管再生的两种假说
影响创面淋巴管再生的因素和再生淋巴管的重塑
淋巴管再生与止血、炎症、增殖和重塑四个阶段密切相关，止血阶段通过释放和激活VEGF-C刺激淋巴管再生（图3a）。炎症阶段产生的细胞因子和生长因子对启动淋巴管再生是必要的。创面炎症微环境中浸润的巨噬细胞、中性粒细胞和肥大细胞等能产生多种炎症因子或趋化因子（如TNF-α、TGF-β1和IL-8等）及生长因子（如HGF、VEGF和FGF等），它们能促进或抑制淋巴管再生（图3a）。
淋巴管再生略晚于血管再生，血管生成和血管通透性增加能为LECs提供氧气和营养物质以及提供IF微环境。事实上，创面愈合过程中，淋巴管再生晚于血管再生的原因可能是核RhoB-GTP通过调节VEZF1介导的转录，从而控制每个内皮谱系中不同基因集的表达来实现的（图3c）。与血管重塑不同，创面中新生淋巴管的重塑没有被很好地阐述。最初，新生淋巴管是一种管腔不完整的淋巴管样结构，LECs有简单的细胞间连接，管腔增加（图3b），有助于IF、炎症细胞以及其他大分子物质进入淋巴管。随后，淋巴管壁变薄且不规则，LECs突入淋巴管管腔侧，细胞间连接由端到端转变为重叠交错，进入管腔和管腔基质的突起增多，新生淋巴管逐渐延伸至真皮浅表。创面中新生淋巴管的重塑机制仍不十分清楚，可能与胶原蛋白和纤维蛋白、基质金属蛋白酶、整合素、透明质酸等有关。
图3：影响创面淋巴管再生的因素和再生淋巴管的重塑
促进创面愈合的淋巴管生成策略
近年来，随着淋巴管再生在伤口愈合中的作用越来越明显，出现了一些基于调节淋巴管再生从而促进创面愈合的治疗方案，靶向淋巴管再生可能是促进创面愈合的新领域。这里，作者在文章中总结了这些研究结果，表明通过药物（如生长因子、辛伐他汀、抗TGF-β单克隆抗体以及一些中药）、干细胞、组织工程、负压治疗等可调节淋巴管再生。
总结
淋巴管生成越来越多地与组织修复和再生联系在一起，这可以改善组织稳态，减少炎症并调节免疫力。与血管生成不同，由于缺乏淋巴特异性标记物，人们对创面愈合过程中的淋巴管生成知之甚少。新生淋巴管在创面愈合中的结构和功能改变，特别是慢性创面，如静脉溃疡、糖尿病溃疡、褥疮和感染性创面，必须在未来进行研究。此外，淋巴管与毛囊和周围神经再生有关；然而，需要进一步澄清它们在创面愈合过程中与这些因素的关系。几种调节淋巴管生成的方法表明，淋巴管可以促进创面愈合，在设计皮肤替代品时应考虑淋巴管。此外，需要优化促进淋巴管生成的药物递送策略，以避免全身效应。有理由相信，未来的研究将探讨淋巴管再生在创面愈合中的作用，而靶向淋巴管再生可能成为一种新的策略。
The cutaneous lymphatic system regulates tissue inflammation, fluid balance and immunological responses. Lymphangiogenesis or lymphatic dysfunction may lead to lymphedema, immune deficiency, chronic inflammation etc. Tissue regeneration and healing depend on angiogenesis and lymphangiogenesis during wound healing. Tissue oedema and chronic inflammation can slow wound healing due to impaired lymphangiogenesis or lymphatic dysfunction. For example, impaired lymphangiogenesis or lymphatic dysfunction has been detected in nonhealing wounds such as diabetic ulcers, venous ulcers and bedsores. This review summarizes the structure and function of the cutaneous lymphatic vessel system and lymphangiogenesis in wounds. Furthermore, we review wound lymphangiogenesis processes and remodelling, especially the influence of the inflammatory phase. Finally, we outline how to control lymphangiogenesis to promote wound healing, assess the possibility of targeting lymphangiogenesis as a novel treatment strategy for chronic wounds and provide an analysis of the possible problems that need to be addressed.
Exosome-mimetic vesicles derived from fibroblasts carrying matrine for wound healing
Autophagy and skin wound healing
Burns & Trauma 杂志简介
Burns & Trauma 最新影响因子6.3，在JCR的Emergency Medicine（Top 3%), Surgery (Top 3%)和Dermatology (Top 6%)三个学科中位于Q1区，中科院1区。欢迎投稿！
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