Cell | 我国科学家首次发现人类特有"疼痛开关"，解开"怕疼"之谜

学术 2024-11-28 18:49 新疆

我们每个人对疼痛的敏感程度都不尽相同，有些人稍微碰撞就会觉得疼痛难忍，而有些人却能承受较强的疼痛刺激。这种个体差异背后的分子机制一直是科学界关注的重要问题。

背根神经节是感觉神经元的聚集地，负责将外界的机械、温度、疼痛等感觉信息传递到中枢神经系统。虽然科学家们已经在小鼠模型中取得了不少进展，但由于人类和小鼠在感觉系统上存在显著差异，我们对人类感觉神经系统的发育和功能特征仍知之甚少。了解人类背根神经节的发育规律和感觉神经元的多样性，不仅有助于我们理解疼痛敏感度的个体差异，也对相关疾病的治疗具有重要意义。

2024年11月12日，来自中国科学院生物物理研究所等研究团队在 Cell 期刊在线发表了一篇题为《解码人类感觉神经元的发育转录特征及类器官模型构建》的研究论文。这项研究通过构建人类背根神经节发育图谱，揭示了感觉神经元发育和分化的分子机制，并成功培养出可用于疾病研究的背根神经节类器官。

研究团队利用单核RNA测序、多重荧光原位杂交等技术，对胎龄7-21周的人类背根神经节进行分析；通过人胚胎干细胞培养建立了背根神经节类器官；采用钙离子成像、免疫荧光染色等方法验证类器官功能；并将人类数据与小鼠数据进行比较分析。

人类感觉神经元发育时空特征

研究通过单核RNA测序分析了胎龄7-21周的人类背根神经节样本，鉴定出19种主要细胞类型。发育过程呈现明显的时间特征：第一波神经发生始于7周前，至8周结束，产生本体感受器和机械感受器；第二波神经发生发生在7-12周，主要产生伤害感受器和C-LTMR。胶质细胞分化也呈现两个阶段：卫星胶质细胞在12-15周分化，施旺细胞在17-21周分化。到12周时，15.4%的神经元被卫星胶质细胞包围，这一比例在15周增至40.9%。

转录因子调控网络解析

研究通过RNA速率分析和基因调控网络分析，揭示了WNT和MAPK信号通路在神经嵴细胞中高度富集，RA信号在神经嵴细胞、感觉神经前体细胞和uSN1中富集。进一步研究发现，MEIS2和SKOR2是第一波神经发生的关键调控因子，其中MEIS2与NTRK2/3共表达率达94.6%，SKOR2与NTRK2/RUNX3共表达率为84.8%；而FOXO1是第二波神经发生的关键调控因子，与NTRK1/RUNX1共表达率为33.2%。在类器官实验中，敲低MEIS2和SKOR2导致NTRK2+和NTRK3+神经元显著减少，敲低FOXO1则使NTRK1+神经元比例降低。

人特异性伤害感受器发现

研究共鉴定出12种伤害感受器亚型（N1-N12）和C-LTMR。其中N12亚型表达DCC、SCN1A、NTRK3和GRM8，在胎龄21周的背根神经节中占6.35%（snRNA测序），6.84%（免疫荧光），在胎龄18周占5.65%（原位杂交）。这类神经元能够响应辣椒素刺激，且在成年人背根神经节中持续存在，但在小鼠E16至P14期间均未检测到。

背根神经节类器官建立

研究团队建立了一个四阶段的类器官培养方案：神经嵴诱导（0-5天）、神经命运决定（6-14天）、感觉神经分化（15-30天）和神经元成熟（30天后）。到第30天，类器官中出现了多种感觉神经元亚型，包括NTRK3+本体感受器、NTRK2+机械感受器和NTRK1+伤害感受器。钙离子成像实验显示，约44.0%的神经元（n=50，来自5个类器官）能够响应辣椒素刺激。到第90天，类器官成功重现了人特异性DCC+/NTRK3+/NTRK1+伤害感受器，并具有辣椒素响应特性。

细胞间相互作用网络

研究通过CellChat分析鉴定出14个配体-受体对模块（LR1-LR14），揭示了神经元-胶质细胞之间的特异性相互作用。例如，卫星胶质细胞表达的LRRC4C与机械感受器的NTNG1相互作用，SLIT2/3与伤害感受器的ROBO2相互作用，SEMA4B与本体感受器的DCBLD2相互作用。这些相互作用的空间特异性通过单细胞空间转录组数据得到验证。

总结

这项研究首次系统解析了人类背根神经节发育过程，揭示了感觉神经元分化的分子调控机制，发现了人特异性伤害感受器亚型，并建立了可用于疾病研究和药物筛选的类器官模型。这些发现为理解人类感觉系统发育和疼痛机制提供了重要基础。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01205-4

撰文｜Coral

责编｜Asher

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