虽然基因组的年龄让我们对器官如何因疾病而衰竭有了更多的了解，但它也表明疾病并非仅仅由突变引起；相反，它们会随着年龄的增长而发展。在这篇评论中，研究者们研究了伤口愈合如何引发疾病。当人们年轻时，伤口愈合效果很好，可以修复事故、环境侵袭和与病原体的斗争造成的损伤。然而，随着年龄的增长和突变和组织损伤的积累，修复过程可能会退化，导致炎症、纤维化和肿瘤信号传导。本文讨论了健康的伤口反应以及人们的身体如何在疾病中滥用这些途径。虽然本文主要关注上皮（肺和皮肤）疾病，但类似的途径可能在心脏、肌肉和神经元疾病中起作用。
图1. 反复的伤口愈合不完善是引发疾病的原因。
思路导向
1. 肿瘤称为“无法愈合的伤口”
160 多年来，癌症与伤口愈合异常有关的观点一直时有发生，但有足够多的证据确保该假设从未被完全否定。最初，Virchow 注意到肿瘤中有炎性浸润，Haddow 提出过度愈合是肿瘤的起始机制，后来 Dvorak 将肿瘤称为“无法愈合的伤口”。此外，病毒感染会导致癌症的发现不仅支持了感染和炎症可能导致癌症的观点，而且对于识别第一个致癌基因至关重要。病毒转化致癌基因的发现导致人们发现在癌症中过度活跃或发生突变的细胞原癌基因。这些发现共同描绘出这样一幅图景：伤口愈合、病毒感染和炎症，再加上基因改变，可能会促进肿瘤生长。从那时起，遗传学、表观遗传学、免疫疗法和新陈代谢等领域的各种发现融入到了这一结构中，鼓励人们以新的视角重新审视异常伤口愈合。
图 2.健康的伤口愈合反应。
2. 稳态细胞周转可以抵御致癌突变
最近有大量论文表明，尽管致癌突变是癌症的必要驱动因素，但它们不足以导致肿瘤的形成或进展。随着年龄的增长，“正常”组织中充满了致癌突变，这些突变只有在促成伤口的诱因（如手术、吸烟、污染、感染或慢性炎症）下才会引发肿瘤。这表明，稳态细胞周转可以抵御致癌突变，但当受到组织修复信号的挑战时，却会导致异常的病理反应。常见的癌症驱动因素和标志也会在伤口愈合过程中发挥作用，驱动上皮细胞分裂和迁移，例如表皮生长因子受体 (EGFR)、RAS、丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)、成纤维细胞生长因子 (FGF) 和转化生长因子-β (TGF-β)。异常伤口愈合的概念并不局限于癌症，越来越多的其他慢性疾病也具有许多伤口愈合异常的特征。
图 2.哮喘患者的伤口持续愈合。
3. 本文思路
在本综述中，研究者们研究了健康正常组织中伤口愈合的发生方式，并探讨了伤口反应缺陷可能导致的不同疾病。虽然这些概念并不新鲜，但希望为目前对突变和精准医疗的关注带来新的视角，使其也能认识到普遍的组织反应。通过从整体上考虑疾病，身体在伤口愈合途径缺陷的背景下尽力持续愈合伤口，可能会对各种疾病病因有更好的总体了解。研究者们希望，通过了解这些不同疾病的时间顺序，可以确定引发疾病状态的关键上游事件，并找到预防它们的新方法。在本综述中，研究了创伤导致的伤口愈合缺陷以及环境损害和病原体如何导致炎症性疾病、纤维化和癌症的发生和发展。
图3.纤维化中的过度分化和不良增殖伤口反应。
总结
器官纤维化、癌症和慢性炎症是造成所有死亡原因的一半以上。因此，针对这些常见机制的新疗法可能会彻底改变公共卫生。所有这些疾病都有许多相似之处，特别是考虑到错误的伤口愈合反应。然而，目前尚不清楚为什么某些伤口反应在某些情况下会导致炎症，而在另一些情况下会导致纤维化或癌症。通常，这些反应是相互关联的，因为肝脏和肺纤维化分别增加肝细胞癌和肺癌的风险，这表明伤口愈合失调可能是这两个过程中关键的启动步骤。一项大型研究发现，高中性粒细胞计数和炎症标志物可预测 8 年内的全因死亡率，进一步支持了这一假设。这些伤口反应可能以逐步的方式进行，慢性炎症导致纤维化，进而导致癌症。或者，伤口愈合可能是每种疾病的基础，随机机会或不同的遗传、炎症或生物物理背景决定了老化组织如何反应。因此，纠正初始伤口愈合步骤的策略可以预防多种疾病。了解引发这些常见但致命疾病的遗传和连续环境触发因素将是开发预防和治疗这些疾病的新方法的关键。
思考：
个体累积的损伤是许多通常随着年龄增长而出现的病症和疾病的根源。
希望通过按时间顺序思考疾病病因，而不是将疾病视为症状的集合。
通过了解启动组织修复过程并发展为疾病的触发因素，可能能够更好地预防或治疗各种病症。
原文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp2974
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