骨改良药物用于恶性肿瘤骨转移治疗的安全性共识（2024版）

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骨转移又称为转移性骨病，是某些原发于骨组织以外的恶性肿瘤经血行转移至骨组织引起的以骨损害、疼痛为主要表现的疾病。80% 以上的骨转移瘤来源于乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲状腺癌和肾癌。骨相关事件（skeletal related events，SREs）是骨转移常见的并发症，SREs 主要包括病理性骨折（尤其是椎体压缩或变形）、脊髓压迫、骨放疗（因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫）、骨转移病灶进展及高钙血症。

骨改良药物是一类旨在缓解因骨转移引起的 SREs 药物的总称，目前主要包括双膦酸盐类药物和 RANKL 抑制剂。双膦酸盐类药物目前已发展至第三代，第三代双膦酸盐延长了侧链，药物活性进一步增强，如加入饱和羟链的伊班膦酸钠、环状结构的唑来膦酸和环庚胺衍生的因卡膦酸二钠。RANKL 抑制剂包括地舒单抗（IgG2 单克隆抗体）和纳鲁索拜单抗（IgG4 单克隆抗体），为一种全人源化单克隆抗体，通过阻断 RANKL 与破骨细胞前体细胞、破骨细胞、破骨细胞样巨细胞等细胞的膜上受体 RANK 结合，抑制 RANKL-RANK 信号通路介导的上述细胞分化成熟与功能活性。骨改良药物可抑制破骨细胞介导的骨吸收作用，减少骨丢失，提高骨密度，进而减少骨转移引起的 SREs 发生。其中，唑来膦酸对肿瘤细胞和破骨细胞均有促进凋亡、抑制增殖的作用。已有证据表明，唑来膦酸可为早期乳腺癌患者带来生存获益。随着骨改良药物的广泛应用，一些患者逐渐出现了药物不良反应，主要包括颌骨坏死、低钙血症、流感样症状和肾不良反应等，有时可严重影响患者的生活质量。

随着抗肿瘤全身治疗药物的发展，晚期肿瘤患者的生存时间得以延长，骨改良药物长期使用导致不良反应发生率有所上升，正确认识和处理骨改良药物的不良反应至关重要。中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组和中国抗癌协会国际医疗交流分会组织了国内肿瘤领域、口腔领域、肾内科领域的专家，在 2021 版《骨改良药物安全性管理专家共识》基础上进行更新，旨在为临床医师提供切实可行的针对骨改良药物不良反应的预防及诊疗措施。

药物相关性颌骨坏死是一种因治疗全身其他疾病使用抗骨吸收药物、抗血管生成药物或类固醇类药物所致的颌骨代谢紊乱及骨坏死类疾病，是较严重的并发症，发生率为 1%～9%；临床表现主要为局部红肿、疼痛、瘘管形成、颌骨坏死，甚至病理性骨折。骨改良药物相关的颌骨坏死目前定义为：（1）正在或曾经接受过抗骨吸收药物治疗；（2）死骨暴露或可经窦道探及死骨，且伤口不愈合超过 8 周；（3）无颌骨放射治疗史，或颌骨转移性肿瘤疾病。

一项中国乳腺癌骨转移患者长期使用（中位用药时间为 36 个月）双膦酸盐的研究中，颌骨坏死的发生率仅为 0.6%，且均发生在用药 2 年以后。既往Ⅲ期研究显示，接受地舒单抗或唑来膦酸治疗的乳腺癌骨转移和前列腺骨转移患者中，地舒单抗较唑来膦酸延长了 SREs 的发生，地舒单抗组总体颌骨坏死发生率为 1.9%，唑来膦酸组为 1.2%。乳腺癌患者中，地舒单抗组和唑来膦酸组颌骨坏死发生率分别为 1.7% 和 1.2%，前列腺癌患者两组颌骨坏死发生率分别为 2.1% 和 1.2%。该研究在后续开放标签试验中选择继续地舒单抗治疗 2 年的 667 例乳腺癌，D/D 组（地舒单抗序贯地舒单抗组）和 Z/D 组（唑来膦酸序贯地舒单抗组）患者的颌骨坏死发生率分别为 6.3% 和 5.4%；281 例前列腺癌患者中，D/D 组和 Z/D 组的颌骨坏死发生率分别为 8.2% 和 5.9%。研究显示，在不包括乳腺癌及前列腺癌的其他骨转移实体瘤中，接受地舒单抗和唑来膦酸治疗的颌骨坏死发生率分别为 1.1% 和 1.3%。另一项双膦酸盐用于乳腺癌辅助治疗Ⅲ期临床研究中，接受伊班膦酸治疗的患者药物性颌骨坏死的发生率为 0.77%。2020 年来自中国人群长期使用唑来膦酸的一项安全性研究中，长期（＞24 个月）使用唑来膦酸并不会增加乳腺癌骨转移患者颌骨坏死的发生率。

药物性颌骨坏死多发生于下颌骨（约 2/3 以上），约 1/4 发生于上颌骨，也可上下颌骨同时累及。一般上颌骨坏死的病变会更严重。药物性颌骨坏死的危险因素很多，可分为全身和局部因素。全身因素包括恶性肿瘤、放化疗、大剂量长疗程使用双膦酸盐类药物、类固醇激素的使用、抗血管生成药物使用、合并糖尿病、肥胖、嗜烟酗酒、营养状况差及免疫功能障碍等；局部因素有牙科手术史（拔牙等牙槽创伤）、口腔炎症、感染、口腔卫生不良等。对肿瘤患者而言，由于使用抗骨吸收药物的剂量较高，常联合化疗、抗血管生成药物的治疗，多合并免疫功能障碍或营养不良等情况，因此在骨改良药物治疗期间，肿瘤患者为发生颌骨坏死的高危人群。

（二）颌骨坏死临床表现与诊断

颌骨坏死的临床分期、临床表现、诊断依据和治疗建议见表 1。

（三）颌骨坏死的管理

肿瘤科与口腔科应形成多学科团队，共同管理骨改良药物相关颌骨坏死风险的肿瘤患者。

1.  肿瘤相关治疗前口腔评估及治疗：（1）患者的健康宣教：告知患者应用骨改良药物可能引起的相关风险，进行口腔卫生指导，营养指导，并在用药后尽可能减少有创牙科操作。（2）全面口腔检查：评估患者牙体/牙周状态，包括一些必要的影像学检查。（3）完成口腔治疗：评估发现存在牙体/牙周感染性疾病的患者，最好推迟开始应用骨改良药物的时间，并控制口腔内感染性疾病。有创性方式治疗口腔疾病的患者，需要待组织愈合后（4～6 周）再开始用药。采用非创伤性手段治疗口腔疾病的患者，如果治疗效果确切，则不必要推迟患者开始用药的时间。

2.  肿瘤相关治疗中颌骨坏死预防措施：（1）制定并实施牙科护理计划，患者应每 4～6 个月进行全面的口腔健康评估。（2）多学科团队成员应尽早处理药物相关性颌骨坏死的风险因素，包括口腔健康状况差、有创性牙槽外科手术、不合适义齿、控制不佳的糖尿病和吸烟。（3）患者口腔卫生维护。

3.  肿瘤相关治疗中口腔治疗措施建议：（1）控制牙源性感染的牙体治疗是必需的，如牙体充填和根管治疗，可以避免牙源性感染的加重。（2）应用骨改良药物的恶性肿瘤患者应每 4 个月进行牙周治疗，去除菌斑和牙石，改善患者口腔卫生条件。（3）牙体、牙周感染严重而无创治疗无法治愈，应进行有创性治疗（牙槽外科操作）。而以往认为在此类患者进行口腔有创性操作可能引起药物相关性颌骨坏死的发生，而近年来有学者报道，应用翻瓣联合骨管拔牙技术和自体血小板凝集物、口腔生物膜辅助拔牙创面愈合，可取得良好效果。（4）种植修复等治疗对颌骨创伤较大，应严格避免。

1.  低钙血症的发生率：一项纳入 835 例应用骨改良药物患者的回顾性研究显示，低钙血症的发生率约为 25%。另一项 181 例中国乳腺癌骨转移患者的回顾性研究中，长期（中位用药时间为 36 个月）应用双膦酸盐，低钙血症的发生率为 16%，多数患者低钙血症发生在用药 2 年以后。既往实体瘤骨转移的 Meta 分析（纳入了 3 项国际Ⅲ期临床试验）显示，2 841 例接受地舒单抗治疗和 2 836 例接受唑来膦酸治疗的患者中，≥2 级低钙血症的发生率地舒单抗组为 12.4%，唑来膦酸组为 5.3%。另有 4 项随机对照研究荟萃分析，共纳入 7 201 例肿瘤患者，地舒单抗和唑来膦酸的低钙血症发生率分别为 9.9% 和 5.8%。关于双膦酸盐治疗乳腺癌患者的不良反应 Meta 分析显示，接受伊班膦酸治疗的患者，低钙血症的发生率为 2%。临床上治疗实体瘤骨转移引起的高钙血症时，可能会导致低钙血症的发生，这种低钙血症在中国人群的发生率比较低，因此容易被临床医师忽视。

2.  低钙血症的临床表现与诊断：大部分轻度低钙血症的患者可无明显临床表现，但通过实验室检查可明确诊断。目前，临床上常将血清总钙＜2.12 mmol/L（85 mg/L）定义为低钙血症。然而，钙离子水平检测更加精准，也是低钙血症诊断的金标准（钙离子＜1.33 mmol/L）。低钙血症的分级见表 2。低钙血症的临床表现复杂，涉及到多个器官和系统（表 3）。

3.  低钙血症的管理：低钙血症的主要治疗目标为纠正低钙，控制症状，避免严重并发症的发生。骨改良药物治疗期间尤其是初始治疗阶段，应定期监测电解质。由于地舒单抗引起的低钙血症发生率相对较高，且可能导致较严重的低钙血症，因此在治疗中应同时给予补充钙、镁和维生素，并密切监测血钙水平。一项回顾性研究显示，钙和维生素 D 与地舒单抗同时使用可降低 40% 低钙血症的发生（HR = 0.60，95% CI：0.45～0.81；P = 0.000 7）。对于接受骨改良药物治疗的患者（除了出现高钙血症的患者），建议每天补充钙（500 mg）和维生素 D（400 IU），并定期监测血清钙或钙离子含量。

1.  肾不良反应的发生率与危险因素：骨改良药物可直接或间接引起不同程度的肾脏损伤。一项中国乳腺癌骨转移患者长期（中位用药时间为 36 个月）服用双膦酸盐的研究显示，药物相关 1～2 级和 3 级肾不良反应发生率分别为 3.9% 和 0.7%。一项双膦酸盐用于辅助治疗Ⅲ期乳腺癌的临床研究显示，接受唑来膦酸治疗的患者药物相关肾不良反应发生率为 8.8%，接受伊班膦酸治疗的患者为 10.5%。一项中国乳腺癌骨转移患者长期使用唑来膦酸安全性研究显示，短期（≤24 个月）使用唑来膦酸的患者，药物相关肾不良反应发生率为 0.7%，长期（＞24 个月）使用唑来膦酸的患者为 1.1%（P = 0.676）。一项日本报道的因卡膦酸治疗乳腺癌骨转移研究中，患者均未发生肾不良反应，但病例数少，仍需大样本研究予以验证。地舒单抗通过网状内皮系统清除，不经肾脏代谢，既往地舒单抗研究中报道的肾不良反应多为联合化疗引起。因此，临床治疗中应充分评估引起肾不良反应的危险因素，包括年龄＞65 岁、合并使用肾损伤药物（如非甾体抗炎药、顺铂）、多发性骨髓瘤、合并糖尿病或高血压等。

2.  肾不良反应的临床表现与诊断：骨改良药物引起的肾不良反应多为急性肾损伤，包括急性间质性肾炎、急性肾小管坏死和肾小球病变等。急性肾损伤定义为不超过 3 个月的肾脏结构和功能的异常，可通过实验室检查、影像学检查和病理活检确诊。急性肾损伤常表现为肾功能在 48 h 之内急剧下降，诊断标准为至少 2 次血肌酐升高的绝对值＞0.3 mg/dl。骨改良药物引起的肾不良反应多发生于用药后 4.7～5.4 个月，病程多在 3 个月内（急性肾损伤）。肾不良反应的发生风险随着输注速度的加快和剂量的增加而升高。肾不良反应临床症状轻重不一，早期可无明显临床症状，尿常规检查仅发现蛋白尿和（或）管型尿，严重者可发生氮质血症、肾功能减退，甚至出现急性肾衰和尿毒症等。肌酐清除率＜60 ml/min 时，发生急性肾功能不全的风险增加。轻度肾不良反应多为可逆性损伤，严重者则为永久性损伤。

3.  肾不良反应的管理：骨改良药物引起的肾不良反应是可以预防的。每次用药前进行评估，包括患者肾功能和有无肾脏相关基础性疾病。连续几次评估无异常可适当延长评估间期。根据肾小球的滤过率和蛋白尿情况，监测肾功能。临床上多用肌酐清除率来判断肾功能，肌酐清除率的正常值为 80～120 ml/min。

适当延长输注时间，定期检测肾功能相关指标，及时予以对症处理，必要时调整骨改良药物剂量，可降低肾不良反应的发生率。双膦酸盐所致的急性肾损伤通过有效治疗多数是可以逆转的，少部分患者可能转为慢性肾病，因此，使用双膦酸盐时应避免与有肾不良反应的药物同时使用，并定期监测尿常规和肾功能。对于轻中度肾功能不全患者（肌酐清除率为 30～＜80 ml/min），可根据血清肌酐清除率调整唑来膦酸剂量，使用帕米膦酸则无需调整剂量但建议输注时间应＞4 h；对于严重肾功能不全患者（肌酐清除率＜30 ml/min），不推荐静脉输注帕米膦酸或唑来膦酸治疗，伊班膦酸则需要减量至 2 mg，每 3～4 周 1 次，并且每次输注时间应＞1 h。地舒单抗不经肾脏代谢，当患者出现肾功能下降时，应充分排查其他原因，无需立即调整地舒单抗的使用剂量。双膦酸盐药物具体调整方案见表 4。

当发生抗肿瘤药物或骨改良药物相关的急性肾损伤时，若调整用药 2 周后肾功能相关指标仍未恢复者（除肌酐清除率下降外，还包括持续性蛋白尿或 24 h 尿蛋白定量＞1 g），应尽早去肾内科就诊，并进行早期干预。

1.  流感样症状的发生率：既往Ⅲ期临床试验显示，骨改良药物流感样症状的总体发生率高达 19.8%。另有研究报道唑来膦酸流感样症状的发生率约为 9%，一过性发热的发生率约为 7.2%。一项随机对照研究显示，唑来膦酸和地舒单抗的急性流感样症状发生率分别为 14.5% 和 6.9%。

2.  流感样症状的临床表现：骨改良药物引起的流感样症状多发生于首次注射 3 d 内，一般持续时间＜72 h。流感样症状多为轻至中度，如发热、疲乏、寒战及关节或肌肉疼痛等。双膦酸盐（如唑来膦酸、伊班膦酸）引起的流感样症状在初始用药的第 24～48 h 达到高峰，3 d 后逐渐缓解。

3.  流感样症状的管理：流感样症状通过对症处理多可明显缓解，一般情况下无需预防性用药，对于发生频率高、症状明显的患者，可酌情予以预防用药。当体温＜38.5 ℃ 时可采用物理降温；当体温 ≥38.5 ℃ 时，建议给予解热镇痛药物及补液等对症支持治疗；而对于持续高热的患者，可考虑联合地塞米松等激素类药物治疗。

既往研究报道骨改良药物引起不良反应发生率见表 5。多数骨改良药物相关不良反应是可防可控的。通过规范化管理，可使骨改良药物相关不良反应降至最低，从而提高肿瘤患者的治疗效果和生活质量。