引言
2024 年 9 月 25 日至 29日，第 27 届全国临床肿瘤学大会暨 2024 年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会于厦门盛大召开。本次 CSCO 年会中，由云南省肿瘤医院李云峰教授牵头的一项前瞻性、单中心、II 期 ESTIMATE 研究结果在大会上进行壁报展示，该研究尝试在微卫星稳定/错配修复蛋白正常（MSS/pMMR）型局部进展期直肠癌（LARC）患者中，评估全程新辅助治疗模式（TNT） 联合免疫治疗的疗效和安全性，研究的初步结果将有望为 MSS/pMMR 型 LARC 患者获得器官保留提供新的选择。
为此，丁香园肿瘤时间特邀李云峰教授结合 MSS/pMMR 型 LARC 临床治疗现状及临床研究进展，对 ESTIMATE 研究结果及其临床价值进行详细解读和深入探讨。
破局之光：免疫治疗联合 TNT 模式有望改善 MSS/pMMR 型 LARC 患者治疗困境
在结直肠癌患者中，MSS/pMMR 型超过 90%，其余则为微卫星不稳定/错配基因修复缺陷（MSI-H/dMMR）型，MSI-H/dMMR 型 LARC 与 MSS/pMMR 型的肿瘤微环境具有显著差异，导致两者治疗方式上不尽相同。李云峰教授介绍道，MSI-H/dMMR 亚型对于免疫治疗较敏感，疗效较好。而 MSS/pMMR 亚型的治疗更为复杂，难以从免疫单药治疗中获益。尽管在 NICHE 研究中[1]，PD-1 抑制剂和 CTLA4 抑制剂的「双免疫治疗药物」新辅助治疗可使 27% 的 MSS/pMMR 型远处转移的结肠癌患者获得缓解，但整体疗效仍不尽如人意，需进一步探索更有效的新辅助治疗方案。目前，研究人员开始尝试探索多种联合治疗的策略，如何联合化疗、放疗、靶向治疗、疫苗等方案，以期激活 MSS/pMMR 型直肠癌患者的免疫微环境，进而提升免疫治疗的效果。
针对 LARC 患者，标准治疗策略为新辅助放化疗联合全直肠系膜切除术（TME），术后行辅助化疗。近年来，TNT 模式作为一种新兴的治疗策略，引起临床越来越多的关注和重视，TNT 模式是将直肠癌根治术后的所有辅助治疗（包括放疗和化疗）全部前移至术前。该模式的主要目的是为了提高临床完全缓解（cCR）率，实现器官功能保留以及降低远处脏器转移风险。李云峰教授指出，目前，TNT 被美国国立综合癌症网络（NCCN）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）直肠癌指南推荐应用于 LARC 的治疗[2,3]。但关于 TNT 中化疗的具体方案及疗程等暂无统一标准，参考既往随机对照研究，可选化疗方案包括 CAPOX、FOLFOX 等两药方案，以及 FOLFIRINOX 三药方案[4]。目前，与 LARC 的标准治疗模式相比，TNT 具有更好的病理学结果，包括更高的肿瘤降期率、cCR 率和病理完全缓解（pCR）率[5,6]，如果 TNT 与免疫治疗联合，将有望进一步提高 cCR 率，帮助更多患者保留器官功能，为打破 MSS/pMMR 型 LARC 患者治疗困境指明新的方向。
李云峰教授强调，既往已有研究对免疫治疗联合 TNT 在 pMMR/MSS 型 LARC 患者中治疗效果展开探索。一项中国 II 期临床研究（TORCH）[7]，旨在评估 PD-1 抑制剂联合 TNT 是否可改善完全缓解（CR），并有利于在 pMMR/MSS 型 LARC 患者中采用观察等待（WW）策略。研究结果表明，基于免疫治疗的新辅助治疗方案在提高 pMMR/MSS 型 LARC 患者的 CR 率方面具有显著效果。而本次 CSCO 年会中公布的 ESTIMATE 研究[8]则进一步尝试在免疫治疗获益不佳的 MSS/pMMR 型 LARC 患者中，评估 TNT 联合免疫治疗的疗效和安全性。
曙光初现：ESTIAMTE 研究证实 MSS/pMMR 型 LARC 患者接受 TNT 联合免疫治疗可有效提高 CR 率且耐受性良好
ESTIAMTE 研究纳入肿瘤距肛缘 10 cm 以内的 LARC 患者，先行诱导化疗联合免疫治疗（mFOLFOX6, d1-2 + 恩沃利单抗 200 mg 皮下注射，d1；q2w）2 周期，再行长程同步放化疗联合免疫治疗（IMRT，50Gy/25f，2Gy + Cape 825 mg/m2，bid；5w + 恩沃利单抗 200 mg 皮下注射，d1；q2w；3 周期），再进行巩固化疗联合免疫治疗（mFOLFOX6，d1-2 + 恩沃利单抗 200 mg 皮下注射，d1；q2w）2 周期，3 周后进行 TME。术后辅助化疗是否进行及如何进行，将根据术前分期和术后病理报告评估后确定。若 TNT 后达到 cCR 的患者也可选择 WW 策略。主要研究终点是 CR 率，即 pCR 率 + cCR 率。次要研究终点为不良反应发生情况。
研究显示，截至 2023 年 12 月 20 日，云南省肿瘤医院按研究计划纳入 35 例 LARC 患者，均为 pMMR/MSS 型。其中，33 例完成了 TNT 可进行有效性和安全性评估，2 例脱组；中位年龄 56（33～75）岁；肿瘤 II 期、III 期患者分别为 5 例（15.2%）、23 例（84.8%）；肿瘤距肛缘距离 ≤ 5 cm 者占 70%（23/33），cT3 期、cT4 期者分别占 70%（23/33）、24%（8/33），cN1 期、cN2 期者分别占 39.4%（13/33）、45.4%（15/33），直肠系膜筋膜受累者（MRF）占 33.3%（11/33）和壁外血管侵犯者（EMVI）占 36.4%（12/33）（图 1）。
对于本次 CSCO 发布的 ESTIAMTE 研究的结果，李云峰教授进行了详细介绍：
疗效方面，在完成 33 例 TNT 的患者中有 14 例达到了 cCR，其中 7 例采取了 WW 策略。共有 26 例接受了 TME 手术，其中 10 例肿瘤退缩分级（TRG）为 0，9 例 TRG 1 级，7 例 TRG 2 级和仅有 1 例术后为 ypN+ 期；pCR 率为 38.5%，主要病理缓解（MPR）为 73.1%；CR 率高达 51.5%。
安全性方面，有 29 例（87.9%）患者发生任何级别的治疗相关不良事件（trAEs）。最常见的非血液学不良反应是食欲不佳、发热、皮肤色素沉着、乏力、恶心、呕吐、腹泻、手足麻木、皮疹或瘙痒、放射性肠炎和皮下注射部位反应。血液学不良反应以血小板下降、贫血、白细胞或中性粒细胞下降、转氨酶增高和甲状腺功能减退为主。其中 III 级不良反应主要是白细胞或中性粒细胞下降，未观察到 IV～V 级不良反应。
手术方面，26 例直肠癌患者均行 TME，其中 1 例为经腹会阴联合切除术（APR）和 1 例腹腔镜中转开腹手术。有 3 例（11.5%）发生术后并发症，包括 1 例吻合口漏、1 例肠梗阻和 1 例会阴区切口愈合不良；未发生与 TNT 相关的手术延迟或死亡。
另外，对达到 cCR 后决定选择 WW 策略的 7 例患者进行了ctDNA 水平检测，其中 6 例为微小残留病灶（MRD）阴性，仅 1 例为 MRD 阳性者（ctDNA:0.56 MTM/ml）并进行了 mFOLFOX6 巩固化疗 4 周期后 MRD 转为阴性，进入定期观察；截至 2024 年 9 月 25 日，7 例 cCR 后采取 WW 策略患者中位随访时间 10（9～11）个月，26 例术后患者中位随访时间 12（9～14）个月，两组患者均未出现复发转移征象。
未来可期：国产原研 PD-L1 抑制剂恩沃利单抗兼顾疗效、安全性、便捷性，在 LARC 的新辅助治疗中的应用值得期待
李云峰教授认为，本次 CSCO 公布的 ESTIAMTE 研究结果，对于 LARC 患者而言，在传统长程同步放化疗基础上联合 PD-L1 单抗和 TNT 模式可提高肿瘤降期率和 CR 率，将有望为 pMMR/MSS 低位直肠癌患者获得器官保留提供新的选择。同时，单中心初步结果显示方案耐受性较好。但是，长期预后获益仍需后期随访和多中心大样本进一步验证。
同时，李云峰教授也强调，TNT 作为 LARC 的新兴治疗策略，在提高 pCR 率的同时，理论上应与更长的总体生存期和无病生存期相对应，同时为更多的患者提供了器官功能保留的机会。但目前为止的循证医学研究可观察到无病生存期的改善，而 TNT 对总体生存期的作用尚需更多前瞻性研究进一步评估。
最后，李云峰教授总结道，目前国内外大多 LARC 患者的术前免疫新辅助治疗多采用 PD-1 抑制剂，而 ESTIMATE 研究中应用的恩沃利单抗为我国自主研发的 PD-L1 抑制剂，研究结果证实 TNT 与恩沃利单抗的联合治疗模式在免疫治疗获益不佳的 MSS/pMMR 型 LARC 患者中具有良好的疗效和安全性，且恩沃利单抗通过皮下注射的给药方式，也将有助于提高患者用药的便捷性和依从性，这也将使得该方案的临床应用更具可行性。未来，恩沃利单抗在 LARC 的 TNT/新辅助治疗中的应用潜力也值得期待。
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
内容策划：季慧敏
内容审核：李淳
题图来源：图虫创意
参考文献
[1] ChalabiM, FanchiLF, DijkstraKK，et al. Neoadjuvant immunotherapy leads to pathological responses in MMR-proficient and MMR-deficient early-stage colon cancers[J]. Nat Med，2020，26(4):566-576.
[2] Benson AB, Venook AP, Al-Hawary MM, et al. Rectal Cancer, version 2.2018, NCCN clinical practice guidelines in oncology JJ. J Natl Compr Canc Netw, 2018, 16(7): 874-901.
[3] Glynne-Jones R, Wyrwicz L, Tiret E, et al. Rectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[J]. Annals of Oncology, 2017, 28: iv22-iv40.
[4] 周荻,周珺珺,胡斌,等. 局部进展期直肠癌的全程新辅助治疗模式 [J]. 解放军医学杂志, 2024, 49 (01): 17-22.
[5] Cercek A et al.Adoption of Total Neoadjuvant Therapy for Locally Advanced Rectal Cancer. JAMA Oncol. 2018 Jun 14;4(6):e180071.
[6] 王晔，楼征，季力强，等. 局部进展期直肠癌全程新辅助治疗临床应用进展[J]. 中国实用外科杂志,2023,43(4):461-464.
[7] Randomized Phase II Trial of Immunotherapy-Based Total Neoadjuvant Therapy for Proficient Mismatch Repair or Microsatellite Stable Locally Advanced Rectal Cancer (TORCH). Journal of Clinical Oncology 42(28):JCO2302261.https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.23.02261
[8] 张旋，李云峰等.全程新辅助治疗联合PD-L1抑制剂治疗pMMR/MSS型局部进展期直肠癌的初步疗效和安全性分析（ESTIMATE）：一项前瞻性、单臂、II期试验.2024 CSCO 年会壁报.
