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三阴性乳腺癌（TNBC）具有发病年龄早、异质性高、恶性程度高、预后差等特点[1]。既往化疗等传统治疗方法对于晚期 TNBC患者的疗效并不理想，但近年来随着对 TNBC 的研究逐渐深入，包括 ADC、免疫治疗、靶向治疗在内的一系列创新疗法陆续面世，为 TNBC 患者带来了更多治疗选择。
但一直以来，如何能够在保证疗效的前提下进一步降低 ADC 药物的毒性是临床所关注的重要问题。其中人滋养细胞表面糖蛋白抗原 2（Trop-2）靶点的发现以及针对这一靶点开发的新一代抗体偶联药物（ADC）——戈沙妥珠单抗（SG）能够显著改善 TNBC 患者的生存，更是给晚期 TNBC 患者带来更多可能性。精准打击同时降低毒性，Trop-2 ADC 如何找寻平衡疗效和安全性的更优解？目前 ADC 药物具有精准靶向、高效杀伤的特点，是 Trop-2 靶点的优质药物类型，其由单克隆抗体通过连接子携带细胞毒药物，特异性靶向表达靶抗原的肿瘤细胞，从而精准打击肿瘤细胞[2]。
但由于 Trop-2 在正常组织中也有分布，如研究[3]显示 Trop-2 在角膜中表达并在维持视力方面发挥作用，另外还有研究[4]发现 Trop-2 在维持表面积大的皮肤以及口腔黏膜组织紧密性方面发挥作用。因此想要成功开发靶向 Trop-2 的 ADC 药物，不仅需要将药物靶向递送至肿瘤组织，还要尽量减少对表达 Trop-2 正常组织（如眼、口腔等）的潜在毒性。
基于这一问题，SG 使用pH敏感性的可裂解连接子（CL2A）将具有高靶点亲和力和内化效率的靶向 Trop-2 抗原的人源化 IgG1 抗体（hRS7）与伊立替康代谢物（SN-38）结合在一起，采用中等毒性载药，平均药物抗体比（DAR）高达 7.6，可以在提高靶向组织释药浓度同时，减少非靶向组织毒性[5]。
目前 SG 的安全性已在临床研究中得到了证实。ASCENT 研究是一项国际多中心、随机、对照、Ⅲ 期临床研究[6]，该研究纳入了 529 例既往接受过至少二线化疗的 mTNBC 患者，1:1 随机分组后分别予以 SG 以及医生选择的治疗方案（TPC）。其结果显示 SG 和 TPC 组经盲态独立评审委员会（BICR）评估的中位无进展生存期（PFS）分别为 5.6 个月和 1.7 个月（HR=0.39，95%CI：0.31-0.49；P<0.001），中位总生存期（OS）分别为12.1 个月和 6.7 个月（HR=0.48，95%CI：0.38-0.59，P<0.001）。
在安全性方面，ASCENT 研究结果[7]显示 SG 组患者的主要不良事件为中性粒细胞减少（63%）和腹泻（59%），最常见的 3 级或以上治疗相关不良事件是中性粒细胞减少症（51%）、白细胞减少症（10% ）、腹泻（10% ）、贫血（8 %）以及发热性中性粒细胞减少症（6%）。上述不良反应临床较为常见，大多可以通过对症治疗、降低剂量、推迟给药时间等方法得到妥善处理。此外，在 SG 治疗组中，治疗相关的不良事件涉及任何级别的皮疹（9%；1 名患者出现 3 级事件）、眼部毒性反应（5%；没有患者出现 >1 级事件) 和口腔炎（所有级别：10%，3 级及以上：1%）的发生率较低，未观察到大于 2 级的神经病变，未报告间质性肺疾病。
该研究结果改变了接受过一线甚至多线治疗的转移性 TNBC 患者的临床实践，也正是基于 ASCENT 研究结果， 戈沙妥珠单抗被美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准，并于 2021 年 4 月被 FDA 完全获批用于治疗先前已接受过至少 2 种疗法、其中至少 1 种疗法治疗转移性疾病的不可切除性局部晚期或转移性 TNBC 成人患者。
基于目前 SG 在临床的广泛应用，其不良反应管理也已有一系列针对性处理措施，《中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识》[8]（以下简称《共识》）对其进行了明确说明。首先针对中性粒细胞减少，《共识》强调中性粒细胞减少和贫血为 ADC 药物治疗中常见的不良反应。 在开始 ADC 治疗前、每次给药前应监测全血细胞计数，并根据临床指征增加监测频次。在 SG 治疗期间，对于已知尿苷二磷酸葡萄糖醛基转移酶 1A1 （UGT1A1） 活性下降的患者应密切监测。若出现中性粒细胞减少或贫血，应及时按说明书调整用药剂量或停药，必要时给予造血生长因子或输血。粒细胞集落刺激因子（G-CFS）是治疗中性粒细胞减少的常规用药。中性粒细胞减少伴发热或存在重复性感染的患者必须立即开始抗感染治疗，并根据患者风险程度选择经验性抗生素治疗，高危患者应进行抗真菌预防。接受 SG 的患者可考虑 G-CFS 作为二级预防治疗如果有发生腹泻，《共识》指出患者在 SG 使用期间，应密切监测，及时处理，必要时给与补液和电解质支持治疗。开始治疗前推荐预先使用止吐剂。若无禁忌证，可以使用阿托品对任何严重程度的早发型腹泻进行预处理和控制。在出现迟发型腹泻时，应评估感染原因，若未发现其他诱因，立即使用洛哌丁胺，首次使用剂量为 4mg，以后每次腹泻发作使用 2mg，每天最多使用剂量为 16mg。腹泻缓解 12h 后停用洛哌丁胺。对于腹泻不缓解的患者，如前述洛哌丁胺 4mg＋2mg，每 2h 给予1次；24h 若无好转，改用奥曲肽 100～150mg，3 次／d。重度腹泻应考虑住院。除了中性粒细胞减少和腹泻，其他常见不良反应《共识》也给出了相对应处理原则。但在临床实践中仍需根据患者具体情况进行调整。总的来说 SG 给 Trop-2 ADC 的临床应用带来了平衡疗效和安全性的更优解，其不仅能够给晚期 TNBC 患者带来显著的生存获益，同时还可减少药物毒性在非肿瘤组织的蓄积，具有良好的安全性，并且针对其常见的不良反应，目前临床也已有较为成熟的处理经验和对应细则。在临床实践中，SG 应作为晚期 TNBC 二线治疗的优选药物，这将有助于为患者提供更加精准、有效且安全的治疗方案。
[1]Foulkes WD, Smith IE, Reis-Filho JS. Triple-Negative Breast Cancer［J］. N Engl J Med, 2010, 363: 1938-1948
[2]Drago JZ, Modi S, Chandarlapaty S. Unlocking the potential of antibody-drug conjugates for cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18(6):327-344.[3]Stepan LP, Trueblood ES, Hale K, Babcook J, Borges L, Sutherland CL. Expression of Trop2 cell surface glycoprotein in normal and tumor tissues: potential implications as a cancer therapeutic target. J Histochem Cytochem. 2011;59(7):701-710.[4]Shvartsur A, Bonavida B. Trop2 and its overexpression in cancers: regulation and clinical/therapeutic implications. Genes Cancer. 2015;6(3-4):84-105.[5]Mahalingaiah PK, Ciurlionis R, Durbin KR, et al. Potential mechanisms of target-independent uptake and toxicity of antibody-drug conjugates. Pharmacol Ther. 2019;200:110-125.[6]Bardia A, Tolaney SM, Loirat D, et al. Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer: Final Date From the Phase 3 ASCENT Study. 2022 ASCO Poster 1071.[7]Bardia A, Hurvitz SA, Tolaney SM, et al. Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2021;384(16):1529-1541.[8]中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组, 中国抗癌协会国际医疗交流分会. 中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识 [J] . 中华肿瘤杂志, 2022, 44(9) : 913-927.
