多柔比星、表柔比星...蒽环类药物这么多，怎么记？

图 1. 蒽环类药物 ^[1]

蒽环类抗肿瘤抗生素（anthracycline anti-cancer antibiotics）或称蒽环糖苷类抗生素（anthracycline glycoside antibiotics），于 1950 年由 H.Brockmann 命名，指的是化学结构上具有 7，8，9，10-四氢丁省醌-5.12（7，8，9，10-tetrahydrocenequinone-5，12）骨架的各类糖甙，四氢丁省醌部分即甙元（aglycone），又称为蒽环酮（anthracyclinone）。

蒽环类药物，以阿霉素、表阿霉素和吡喃阿霉素为例，基本结构为蒽环与一个氨基糖以糖苷键相连。从化学结构分类，蒽环类药物属于抗肿瘤抗生素，是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。蒽环类药物包括：柔红霉素（daunorubicin，DNR）、阿霉素（adriamycin，ADM）又称多柔比星（doxorubicin）、表阿霉素（epirubicin，EPI）又称表柔比星、吡喃阿霉素（4'-0-tetrahydropyranyladriamycin，THP）又称吡柔比星（pyrarubicin）、米托蒽醌（mitoxantrone，MIT）、阿柔比星（Aclarubicin）又称阿克拉霉素、伊达比星又称去甲氧柔红霉素（Idarubicin）。

蒽环类药物的作用机制包括：

蒽环类药物主要由多药耐药基因（MDR1）介导耐药，部分药物之间有不完全交叉耐药；抑制 RNA 合成所需浓度仅为抑制 DNA 合成浓度的 1/10～1/6；增殖期细胞对阿霉素的敏感性比静止期细胞约高出 5 倍。作为细胞周期非特异性药物，蒽环类药物对于 G1 和 S 期细胞最为敏感。蒽环类药物在低浓度时，细胞先呈指数杀伤；高浓度时，杀伤能力与药物浓度呈正相关性。   

适应证：用于治疗急性粒细胞白血病，亦用于治疗早幼粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病；对神经母细胞瘤及横纹肌肉瘤有良好疗效。

用法用量：只能静脉注射给药，单一剂量为 0.5~3 mg/kg。0.5~1 mg/kg 的剂量须间隔 1 天或 1 天以上才可重复注射；2 mg/kg 的剂量须间隔 4 天或 4 天以上才可重复注射。很少应用 2.5~3 mg/kg 的剂量，这个剂量须间隔 7~14 天才可重复注射。总剂量不能超过 20 mg/kg。对于 <2 岁（或体表面积 < 0.5 m²）的患者，建议采用体重代替体表面积计算用量。急性髓细胞性白血病（AML）患者（年龄 < 60 岁）以及一些老年 AML 患者诱导缓解治疗主要指 7 天连续输注阿糖胞苷联合蒽环类药物 3 天，柔红霉素剂量为 45～50 mg/m²。  

注意事项：DNR 可迅速溶解肿瘤细胞而致血中的尿素和尿酸升高，应密切监测，必要时给予充足的液体和别嘌醇，以避免尿酸性肾病。用药总量超过 20 mg/kg，发生心脏毒性的可能性增加。注射柔红霉素后 1~2 天，尿液可呈橘红色。

不良反应：骨髓抑制及心脏毒性是最重要的副作用；脱发常见，治疗停止后可恢复；口腔溃疡多在用药 5~10 天后出现：消化道反应有恶心、呕吐、腹泻等。药液漏出血管外可导致局部组织坏死。

适应证：用于急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、软组织和骨肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、膀胱癌、甲状腺癌、前列腺癌、头颈部鳞癌、睾丸癌、胃癌、肝癌等。

用法用量：静脉用药：成人常用量单药为 60-75 mg/m²，每 3 周 1 次；联合用药为 30~40 mg/m²，每 3 周 1 次。膀胱灌注：30~50 mg。累积剂量超过 450~500 mg/m² 时应特别注意心脏毒性。

注意事项：蒽环类治疗已用到药物最大累积剂量时本品不能再用。与西咪替丁合用可延缓本品的代谢。与酪胺含量高的食物（如奶酪）同服可能引起高血压。速溶型多柔比星不可与肝素混用。膀胱内灌注的禁忌证：侵袭性肿瘤已穿透膀胱壁、泌尿道感染、膀胱炎症、导管插入困难（如由于巨大的膀胱内肿瘤）。严重的器质性心脏病和心功能异常及对本品及蒽环类过敏者禁用。

不良反应：骨髓抑制，白细胞在使用后的 10~14 天最低。ADM 可使尿液呈红色，尤其是注射后第 1 次排的尿。胃肠道反应如呕吐、恶心和腹泻也可发生。

适应证：用于治疗白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、肺癌、软组织肉瘤、食管癌、胃癌、肝癌、结肠直肠癌、卵巢癌等。膀胱给药有助于浅表性膀胱癌、原位癌的治疗和预防其经尿道切除后的复发。

用法用量：静脉滴注：单药成人每次 60~90 mg/m²，联合化疗每次 50~60 mg/m²；静脉注射：根据血象间隔 21 天重复。高剂量：单药成人剂量为一次 100~135 mg/m²，在每疗程的第 1 天；或 45 mg/m²，在每疗程的第 1、2 和 3 天。联合化疗每次 90~120 mg/m²，在每疗程的第 1 天。根据血象间隔 21 天重复。膀胱内给药：浅表性膀胱癌，50 mg 溶于 25~50 mL 生理盐水（NS）中，每周 1 次，灌注 8 次：对于有局部毒性（化脓性膀胱炎）的病例，可将每次剂量减少至 30 mg；患者也可接受 50 mg 每周 1 次共 4 次，然后每月 1 次共 11 次的同剂量膀胱灌注。总限量为 550~800 mg/m²。  

注意事项：总剂量不宜超过 800 mg/m²。初始治疗前与治疗过程中监测血象、心功能、肝功能。用药前需全面测定心脏功能，除监测心电图外，有条件时加做超声心动图和血清肌酸磷酸激酶、左心室射血指数（LVEF）和射血前期（PEP）/左室射血期（LVET）比值等检查。注意高尿酸血症，监测血尿酸水平，通过采用碱化尿液等措施以减少肿瘤溶解综合征并发症的发生。患带状疱疹等病毒性疾病时不应使用。本品保存和用药时应避光。本品可经由动、静脉推注或滴注，也可浆膜腔内或膀胱内给药，但不能用做鞘内注射。本品可引起静脉炎，尽可能于中心静脉注射。

不良反应：常见不良反应包括心肌毒性、骨髓抑制、脱发、静脉炎、胃肠道反应。肝肾功能损害罕见，但在有慢性肝病或肝转移时可引起血清丙氨酸氨基转移酶升高甚或黄疸、闭经、嗜睡、黏膜炎、腹泻、继发性白细胞下降、白血病等，但较为罕见。

适应证：对恶性淋巴瘤和急性白血病有较好疗效，对乳腺癌、头颈部癌、胃癌、泌尿系统恶性肿瘤及卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌等有效。单用 THP 的有效率为 20%~70% ，与多种化疗药物如 Ara-C、CTX、6-MP、MTX、5-FU、DDP 等联合应用抗癌作用增加。

用法用量：将本品加入 5% 葡萄糖注射液或注射用水 10 mL 中溶解，可静脉、动脉、膀胱内注射。静脉注射：一般按体表面积一次 25~40 mg/m²。动脉给药：如头颈部癌按体表面积一次 7~20 mg/m²，一日 1 次，共用 5~7 日；亦可每次 14~25 mg/m²，每周 1 次。膀胱内给药：按体表面积一次 15~30 mg/m²，稀释为 500~1000 ug/mL 的浓度，注入膀胱腔内保留 1~2 小时，每周 3 次为 1 个疗程，可用 2~3 个疗程。

注意事项：严格避免注射时渗漏至血管外，密切监测心脏、血象、肝肾功能及继发感染等情况。原则上每个周期均要进行心电图检查，对合并感染、水痘等症状的患者应慎用本药，高龄者适当减量。溶解本品只能用 5% 葡萄糖注射液或注射用水，以免因 pH 的原因影响效价或出现浑浊。溶解后的药液及时用完，室温下放置不得超过 6 小时。

不良反应：骨髓抑制为剂量限制性毒性，主要为粒细胞减少。心脏毒性低于 ADM，急性心脏毒性主要为可逆性心电图变化，如心律失常或非特异性 ST-T 异常；慢性心脏毒性呈剂量累积性。胃肠道反应包括恶心、呕吐、食欲缺乏、口腔黏膜炎，有时出现腹泻。其他肝肾功能异常、脱发、皮肤色素沉着等，偶有皮疹。膀胱内注入可出现尿频、排尿痛、血尿等膀胱刺激症状，甚至膀胱萎缩。   

适应证：急性白血病、恶性淋巴瘤，也可试用于其他实体恶性肿瘤。

用法用量：用 0.9% 氯化钠注射液或 5% 葡萄糖注射液溶解，静脉注射或滴注。白血病与淋巴瘤：15~20 mg/d，连用 7~10 日，间隔 2~3 周后可重复；实体瘤：30~40 mg/次，一周 2 次，连用 4~8 周。

注意事项：注射时若药液漏于血管外，会引起局部坏死。应注意累积剂量与心脏毒性的关系。

不良反应：主要不良反应为消化道反应和骨髓抑制，少数患者出现轻度脱发，个别患者出现发热、静脉炎、心脏毒性及肝肾功能异常。

适应证：静脉注射对急性非淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病有较好疗效。口服对非霍奇金病、晚期乳腺癌、多发性骨髓瘤有一定的缓解作用。

用法用量：

1.急性非淋巴细胞白血病：成人每日 12 mg/m²，疗程为 3 日，与阿糖胞苷联合使用；另一用法是单独或联合用药，每日 8 mg/m²，静脉注射，疗程为 5 日。

2.急性淋巴细胞白血病：静脉注射，成人每日 12 mg/m²，疗程为 3 日；儿童每日 10 mg/m² 疗程为 3 日。在推荐剂量的基础上，用药 2 个疗程后的剂量可达到 60~80 mg/m²。虽然没有最高限量，但对癌症患者来说，避免发生心脏毒性的平均剂量为 93 mg/m²。

3.用于晚期乳腺癌推荐给药方案为：单独用药，日服每日 45 mg/m²，或分为 3 天连续使用，每日 15 mg/m²，根据血象的恢复情况每 3-4 星期重复应用。与其他化疗药物联合用药时，盐酸伊达比星胶囊口服推荐剂量为：日服一次，35 mg/m²。

注意事项：治疗过程中或停药几周内可能发生心脏毒性反应，即潜在的、致命性的心肌病，表现为持续性的 QRS 低电压、收缩间期（PEP/LVET）延长、左心室射血分数减低，治疗过程中应注意监测心脏功能，注意血中的尿酸浓度。静脉注射外渗会引起严重的局部组织坏死，注射部位如果有灼伤或灼热感，应马上停止，选用另一个部位静脉注射。

不良反应：骨髓抑制和心脏毒性；致死性的感染；可逆性脱发；胃肠道反应如恶心、呕吐、黏膜炎，尤其是口腔黏膜炎、食管炎、腹泻、发热、寒战、皮疹；有肝脏酶类和胆红素增高；使用本药 1~2 天后尿液呈现红色。   

图 2. 蒽环和蒽醌类药物的最大累积剂量（来自参考文献^[2]） 

蒽环类药物是临床上最常用、广谱和有效的抗肿瘤药物，但可导致严重的心脏毒性，因此往往限制其在临床上应用。蒽环类药物的心脏毒性，除了患者和药物本身因素外，也与临床上重视不够有关。蒽环类药物导致的心脏毒性可按出现的时间，分为急性、慢性和迟发性心脏毒性。给予蒽环类药物后 6 年超过 50% 的患者可发生左心室组织和功能亚临床心脏超声变化，例如后负荷的增加或收缩能力的下降。大多数患者在蒽环类给药后可较快地发生心脏损害，而且随着时间的延长损害明显。蒽环类药物的慢性和迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关。

药物心脏毒性主要包括下面的一项或多项，但不包含化疗药物使用早期发生的亚临床心血管损伤：

(1)左心室射血分数（LVEF）降低的心肌病，表现为整体功能降低或室间隔运动明显降低；

(2)充血性心衰（CHF）相关的症状；

(3)CHF 相关的体征，如第 3 心音奔马律、心动过速，或两者都有；

(4)LVEF 较基线降低至少 5% 或绝对值 ＜ 55%，伴随 CHF 的症状或体征;或 LVEF 降低至少 10% 至绝对值＜55%，未伴有症状或体征。

蒽环类药物心脏毒性的检测方法有心电图、超声心动图、心肌酶谱、心内膜心肌活检、血清心肌肌钙蛋白以及脑钠肽测定等。美国心脏协会（AHA）推荐，采取蒽环类药物治疗时，必须严密监测心功能，当 LVEF 降低超过 10%时，建议选择更灵敏的方法进行监测，例如动态监测肌钙蛋白等。

美国 ACC/AHA 成人慢性心力衰竭诊断治疗指南中建议：大多数心力衰竭患者需要常规应用 3 类药物：血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和 β-受体阻滞剂治疗。由于蒽环类药物引起的心衰/心肌病伴有快速性心律失常，在治疗蒽环类药物引起的心衰中，临床上通常使用 β-受体阻滞剂对症治疗；然而，对于癌症化疗患者的心脏毒性的防治常为临床肿瘤医师所忽视。减少心脏毒性的策略包括在应用蒽环类药物治疗前，应充分评估心脏毒性的风险，酌情适当调整用药剂量或方案，加强监测心功能，采用其他剂型（如脂质体剂型）等。   

图 3. 右丙亚胺用药的注意事项（来自参考文献^[2]）

《中国临床肿瘤学会（CSCO）蒽环类药物心脏毒性防治指南（2020年版）》提到，大量的前瞻性随机对照研究数据证明，右雷佐生（即左丙亚胺，DZR）可以预防蒽环类药物造成的心脏毒性和左心功能降低。为了有效预防蒽环类药物导致的心脏毒性，应在第 1 次使用蒽环类药物前就联合应用 DZR，DZR 与蒽环类药物的剂量比为 10～20:1（推荐 DZR:ADM = 20:1，DZR:DNR = 20:1，DZR:EPI = 10:1，DZR:MIT = 50:1）。DZR 使用专用溶媒乳酸钠配置后，再用 0.9% 氯化钠或 5% 葡萄糖注射液稀释至 200 mL，快速静脉输注，30 分钟内滴完，滴完后即刻给予蒽环类药物。其他的心脏保护剂，包括辅酶 Q10、左卡尼汀、N-乙酰半胱氨酸、抗氧化剂（VitC 和 VitE 等）以及其他铁螯合剂（如去铁敏和 EDTA）等，理论上讲也可能具有一定的心脏保护效果，但其防治心肌病的作用尚需要进一步研究。

蒽环类药物的不良反应还包括骨髓抑制、胃肠道反应等，随着生长因子、联合止吐等干预手段的出现，不良反应得到有效控制。手足综合征是脂质体多柔比星的常见毒性，可通过延迟、减量、皮质激素等进行缓解。