案例概述
41 岁女性患者，初诊左侧乳腺浸润性导管癌 cT3NxM0，IIIC 期，LuminalA 型（HER2 IHC 2+/FISH-），接受新辅助化疗、左侧乳腺癌改良根治术，新辅助化疗疗效评估 G3，患者辅助治疗前评估骨转移可能，但是多种影像检查结果不一致，暂行术后辅助放疗，及辅助内分泌强化治疗（阿贝西利 + 依西美坦 + OFS）, 治疗 1 年，MR 提示骨转移，诊断左侧乳腺浸润性导管癌 IV 期（cTxNxM1）。后续继续接受 CDK4/6 抑制剂（瑞波西利+氟维司群），治疗 2 个月骨转移明显进展；行骨转移灶活检病例提示，乳腺癌转移，HR+/HER2 低表达，随后患者接受德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗至今。
病例展示
一、患者基本情况
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二、治疗经过及疗效评估
病例展示
一、患者基本情况
二、治疗经过及疗效评估
新辅助治疗 + 手术
2022 年 09 月 22 日至 2023 年 03 月 07 日完成 15 次 EC-wT 方案新辅助化疗。
2023.3.27 在全身麻醉下行「1、左侧乳腺癌改良根治术（淋巴结清扫及任意皮瓣）」。
新辅助疗效评估
新辅助治疗反应的评估：（1）M-P 分级（3 级）；RCB 级别（RCB-II）；免疫组化：浸润癌 ER（约 40% 中等强度+），PR（-），HER-2（2+，50% 弱-中等强度完整膜+），Ki-67（约 2%+），CD31（见脉管内癌栓）。淋巴结转移癌：淋巴结内癌细胞（约 80% 中至强+），PR（约 5% 中至强+），HER-2（2+，约 30% 弱-中等强度完整膜+），FISH（-），Bi-67（热点区约 10-20%+）。
术后 PET/CT 提示可疑脊柱骨转移，脊柱 MR 未见异常
辅助内分泌治疗
阿贝西利 + 依西美坦治疗 1 年，疾病进展（PD）。
晚期解救治疗及疗效评估
晚期一线：2024.4 复查提示 MR 及 PET/CT 提示脊柱骨转移，改为瑞波西利 + 氟维司群。2024.6 复查 MR、PET 提示骨转移进展，完善骨穿刺活检病理示：「腰 4 椎体肿物」结合病史、形态及免疫组化结果，考虑为转移性乳腺癌。免疫组化：异型细胞 CK-pan（+），ER（个别细胞弱+），PR（约 30% 弱＋），CKT（+），CK20（-），GATA 3（+），TTF1（-）、Pax-8（-）。
晚期二线：2024.7 行 T-DXd 300 mg 治疗。
新辅助治疗 + 手术
2022 年 09 月 22 日至 2023 年 03 月 07 日完成 15 次 EC-wT 方案新辅助化疗。
2023.3.27 在全身麻醉下行「1、左侧乳腺癌改良根治术（淋巴结清扫及任意皮瓣）」。
新辅助疗效评估
新辅助治疗反应的评估：（1）M-P 分级（3 级）；RCB 级别（RCB-II）；免疫组化：浸润癌 ER（约 40% 中等强度+），PR（-），HER-2（2+，50% 弱-中等强度完整膜+），Ki-67（约 2%+），CD31（见脉管内癌栓）。淋巴结转移癌：淋巴结内癌细胞（约 80% 中至强+），PR（约 5% 中至强+），HER-2（2+，约 30% 弱-中等强度完整膜+），FISH（-），Bi-67（热点区约 10-20%+）。
术后 PET/CT 提示可疑脊柱骨转移，脊柱 MR 未见异常
辅助内分泌治疗
阿贝西利 + 依西美坦治疗 1 年，疾病进展（PD）。
晚期解救治疗及疗效评估
晚期一线：2024.4 复查提示 MR 及 PET/CT 提示脊柱骨转移，改为瑞波西利 + 氟维司群。2024.6 复查 MR、PET 提示骨转移进展，完善骨穿刺活检病理示：「腰 4 椎体肿物」结合病史、形态及免疫组化结果，考虑为转移性乳腺癌。免疫组化：异型细胞 CK-pan（+），ER（个别细胞弱+），PR（约 30% 弱＋），CKT（+），CK20（-），GATA 3（+），TTF1（-）、Pax-8（-）。
晚期二线：2024.7 行 T-DXd 300 mg 治疗。
三、病例总结
专家点评
在 HR+乳腺癌中，HER2 低表达患者约占 55%-65%[1]。针对 HR+/HER2 低表达晚期乳腺癌患者，根据 CSCO 乳腺癌指南[2]，应先参照 HR 阳性患者的方案，推荐 CDK4/6 抑制剂为主的内分泌治疗或紫杉为主的化疗，在 CDK4/6 抑制剂治疗失败后，可考虑 ADC 药物。本案例患者从首诊到多次复发转移，免疫组化检测均为 HR+/HER2 低表达，辅助强化/晚期一线接受 CDK4/6i+ET 治疗，符合当时的证据支持和临床实践。
对于 CDK4/6 抑制剂治疗进展的患者，判断内分泌治疗的敏感性对于制定后续治疗决策至关重要。临床研究[3]中，内分泌敏感定义为复发转移阶段内分泌治疗达完全或部分缓解或疾病稳定 ≥6 个月，或辅助内分泌治疗 ≥24 个月出现复发转移。本案例患者辅助强化治疗前评估骨转移可能，但是多种影像检查结果不一致，如果按照辅助内分泌辅助治疗 12 个月进展考虑为原发内分泌耐药，如果为晚期一线接受阿贝西利 + 依西美坦 12 个月疾病进展，属于继发耐药，后续可行 NGS 检测了解有无 PAM 通路活化或 BRCA 突变，该患者无 NGS 检测条件，基于药物可及性，参考 MAINTAIN 研究、postMONARCH 研究结果，遂继续尝试更换 CDK4/6 抑制剂及内分泌药物的治疗。并且根据 CSCO 乳腺癌指南[2]，对于 CDK4/6 抑制剂治疗失败患者，可选择另一种 CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗。本案例患者在既往 CDK4/6 抑制剂治疗进展后，接受瑞波西利 + 氟维司群进行跨线治疗似乎合情合理。然而仅仅 2 个月后，患者骨转移进展。
事实上，在当时的决策背景下，仅有限数据支持 CDK4/6 抑制剂跨线治疗，其中 II 期 MAINTAIN 研究[4]中，CDK4/6 抑制剂 + ET 对于既往 CDK4/6 抑制剂经治患者的无进展生存期（PFS）改善并不显著（5.29 个月 vs 2.76 个月，HR = 0.57，P = 0.006）；其他相关研究仅为单臂临床试验，循证证据级别相对较低。尽管目前 III 期 postMONARCH 研究[5]已经披露阳性结果，但 CDK4/6 抑制剂跨线治疗的 PFS 绝对获益仅为 0.7 个月（6.0 个月 vs 5.3 个月，HR = 0.73，p = 0.02）。这也提示，未来研究中 CDK4/6 抑制剂治疗再挑战的临床获益仍需进一步探索。
两线内分泌治疗进展属于内分泌难治人群，根据 NCCN 指南[6]，ADC 或化疗可作为其后续治疗方案。在 DESTINY-Breast04（DB04）研究[7]中，纳入 88.7% 的 HR+/HER2 低表达晚期乳腺癌患者，这类患者均为内分泌难治，且其中超过 70% 的患者既往接受过 CDK4/6 抑制剂治疗。结果显示，T-DXd 的中位 PFS 长达 10.1 个月，近 2 倍于化疗组（5.4 个月，HR = 0.51），中位总生存期（OS）长达 23.9 个月，较化疗组（17.5 个月，HR = 0.64）改善约 6 个月，并且客观缓解率（ORR）高达 52.6%，是化疗组 16.3% 的 3 倍多。亚组分析显示，CDK4/6 抑制剂经治人群具有一致获益趋势，其中位 PFS 是化疗组的近 2 倍（10.0 个月 vs 5.4 个月，HR = 0.55）[8]。基于该研究成果，国内外权威指南一致推荐 T-DXd 作为 HER2 低表达晚期乳腺癌标准治疗。
图 1. DB04 研究 HR+/HER2 低表达人群的 PFS 和 OS 数据
DESTINY-Breast06（DB06）研究[9]旨在探索 T-DXd 与化疗对 HR+/HER2 低表达或 HER2-ultralow（IHC 0 伴有膜染色）晚期乳腺癌的疗效和安全性。研究入组了 84.9% 在转移性疾病阶段接受过 ≥2 线内分泌 ± 靶向治疗和大约 89% 的 CDK4/6 抑制剂经治患者。在主要试验人群，即 HR+/HER2 低表达（IHC 1+或 IHC 2+/ISH-）患者中，与化疗组相比，T-DXd 组在 PFS 方面表现出统计学显著且具有临床意义的改善（13.2 个月 vs 8.1 个月，HR = 0.62，P＜0.0001）。并且既往接受过 2 线内分泌 ± 靶向治疗（13.1 个月 vs 8.3 个月，HR = 0.69）和 CDK4/6 抑制剂经治（13.1 个月 vs 7.9 个月，HR = 0.61）亚组获得了与该队列总人群一致的获益趋势。尽管截至分析时，OS 数据尚未成熟（40% 成熟度）。但相比化疗组，T-DXd 在 HER2 低表达（HR = 0.83，P = 0.1181）人群中已显示出积极的 OS 获益趋势。此外，T-DXd 组的 ORR 近乎于化疗组的两倍（56.5% vs 32.2%）。这些研究成果均为 T-DXd 用于 HR+/HER2 低表达晚期乳腺癌提供了重要的循证支持。
图 2. HER2 低表达人群经 BICR 评估的 PFS
本案例患者在 CDK4/6 抑制剂跨线治疗后疾病再次进展，后续接受 T-DXd 治疗是明智的选择，该案例能够从真实世界角度验证 T-DXd 针对两线内分泌经治 HR+/HER2 低表达晚期乳腺癌患者的治疗获益，为临床实践提供更多证据参考。并且值得思考的是，在 T-DXd 治疗进展后，可以考虑化疗作为后续用药选择，这种治疗模式有效延迟了患者至接受后续化疗的时间，有助于优化疾病的全程管理，进一步提高患者的生存获益。
余少康 医生
北京大学深圳医院 肿瘤内科 主治医师
广东省医疗行业协会乳腺肿瘤管理分会委员
广东省基层医药学会乳腺癌专业委员会委员 深圳市肿瘤多学科防诊治专业委员会乳腺癌青年学组秘书 深圳市抗癌协会靶向治疗与个体化治疗专业委员会常务委员 深圳市抗癌协会化疗专业委员会委员
农巧红 教授
北京大学深圳医院 肿瘤内科 副主任医师
广东省医师协会乳腺专业委员会青年委员
广东省医疗行业协会乳腺内科管理分会副主委 深圳市医学会乳腺病青委副主委 深圳市医师协会乳腺专科医师分会常务理事 深圳市抗癌协会化疗专业委员会常委兼秘书 深圳市健康管理协会肿瘤多学科防诊治专委会乳腺癌青年学组组长
