EGFR 单抗过敏，必须停药吗？剂量递增方案或可一试！

学术 2024-11-07 20:20 浙江

抗表皮生长因子受体（EGFR）单抗是重要的肿瘤治疗药物，通过特异性抑制 EGFR 下游信号通路发挥抗肿瘤效应，在 RAS/BRAF 野生型的转移性结直肠癌（mCRC）、非小细胞肺癌（NSCLC）中应用广泛。然而，有研究显示超过 80% 的患者使用抗 EGFR 单抗后会出现特征性的皮肤不良反应，约 17% 的患者因皮肤不良反应减量甚至停药^[1]。在中国的临床研究中，抗 EGFR 单抗的皮肤不良反应发生率高达 81.4%，其中 ≥3 级皮肤不良反应占 25.8%^[1]。

抗 EGFR 单抗过敏的症状多样，主要包括丘疹脓疱型皮疹、皮肤干燥、瘙痒、甲沟炎、毛发异常、结膜炎、黏膜炎、毛细血管扩张及光敏现象，这些症状也被描述为 PRIDE 综合征（包括抗 EGFR 单抗导致的丘疹脓疱和/或甲沟炎、毛发生长调节异常、瘙痒和干燥）。

在某些情况下，抗 EGFR 单抗过敏还可能诱发重症药疹，如 Stevens-Johnson 综合征及中毒性大疱表皮松解症^[1]。这些过敏反应不仅影响患者的治疗体验，还可能导致治疗中断，从而影响治疗效果。同时，皮肤不良反应（尤其是丘疹脓疱型皮疹）的发生率和严重度与肿瘤靶向治疗的临床疗效和生存率有关^[1]。

BMC 病例：抗 EGFR 单抗过敏，停药不是唯一「解」

《抗 EGFR 单抗治疗相关皮肤不良反应临床处理专家共识》指出，当西妥昔单抗诱发 3 级丘疹脓疱型皮疹时，需暂停西妥昔单抗治疗，直到皮疹降级^[1]。然而，由于药物可及性问题，一部分患者可能没有更好的替代治疗。因此，有研究者提出了「剂量递增」方案。

Jerath 等人在晚期乳腺癌患者中开展了研究，他们将药物分成五袋并逐步增加药物浓度，以确保给药的安全性；Saif 等人则曾对帕尼单抗（panitumumab）过敏的患者进行了五种不同输注速度的探索，确保西妥昔单抗应用的安全性；而 Hong 等人采用了单袋剂量递增法。García-Menaya 等的「十步递增」方案更是被广泛应用，在此方案基础上进一步优化，可以减少或避免严重过敏反应的发生^[2-5]。

基于既往的探索方案，剂量递增方案或可为抗 EGFR 单抗过敏、但没有更适宜疗法的患者提供新的治疗策略。近期，香港大学深圳医院在 BMC 旗下的Case report上发表了一项病例报告，详细介绍了「剂量递增」方案在一例抗 EGFR 单抗过敏的 IV 期回肠末端黏液腺癌患者中的应用情况^[6]。

图 1. 研究标题截图

剂量递增原则：避免停药，缓解过敏症状

该病例报告中，患者为 87 岁东亚女性，临床诊断为 IV 期回肠末端黏液腺癌。既往患有原发性高血压，无过敏性疾病、药物过敏史或癌症家族史。

诊疗经过：

2020 年，患者因反复腹痛和血便就诊，CT 扫描显示回肠末端壁增厚和部分肠梗阻。

2022 年 8 月 7 日，患者接受了腹腔镜探查，发现回肠末端区域有肿瘤，并伴有腹膜、右膈肌和膀胱-阴道界面的种植转移。术后病理确诊为黏液腺癌 pT4bN2M1。基因检测结果显示 MSI-H、BRAF p.V600E 突变、TMB 40.84muts/Mb，PD-L1 TPS < 1% 和 CPS < 1%。鉴于患者的高龄和 IV 期回肠末端黏液腺癌的诊断，推荐使用单药免疫疗法。

患者于 2022 年 9 月 6 日开始使用帕博利珠单抗治疗，至 2024 年 3 月 12 日完成了 12 个周期的治疗，最佳反应为部分缓解（PR）。在治疗过程中，患者经历了免疫相关的甲状腺炎、继发性肾上腺功能不足、免疫相关的皮炎和免疫相关的气管炎，这些症状都通过适当的对症治疗得到了管理。

病情进展与治疗调整：2024 年 3 月，患者病情进展，通过姑息性放疗进行管理。系统治疗从帕博利珠单抗转为西妥昔单抗联合维莫非尼（vemurafenib）治疗。

患者过敏反应与下一步治疗方案考量：

在第一个周期的西妥昔单抗治疗中，患者出现了严重的过敏反应，表现为面部红斑、咳嗽和急性呼吸困难。在第二个治疗周期，对患者进行了预防性处理，但患者仍然经历了类似的过敏症状。根据指南，此时患者应停用西妥昔单抗，或更换为类似药物。然而，帕尼单抗（panitumumab）目前尚未在中国获批结直肠癌适应症，且帕尼单抗同样存在输注反应的风险。考虑到患者的症状显著改善，癌胚抗原（CEA）水平显著下降，表明当前的治疗方案是有效的。在充分获得患者知情同意的基础上，临床治疗团队从第三个治疗周期（2024 年 5 月 17 日）开始实施西妥昔单抗的剂量递增方案。

表 1. 剂量递增方案和步骤

具体而言，患者每周接受 450 mg（250 mg/m²）的西妥昔单抗治疗，这些治疗药物被分入 3 个输液袋中，每袋的药物浓度逐渐增加。在给药前 2 天和给药当天，患者将口服对乙酰氨基酚 300 mg 和孟鲁司特 10 mg 进行预防性治疗；在输注前 30 分钟，患者还将接受 15 mg 地塞米松、10 mg 氯苯那敏、0.3 g 西咪替丁以及 8 mg 昂丹司琼静脉注射。输注过程在 ECG 监测和紧急药物的密切监控下进行。

在第三个治疗周期，患者在接受前两袋治疗药物输注过程中无任何不良反应，在第三袋治疗药物输注过程中，患者经历了轻微的咳嗽和短暂的喘息发作，通过雾化吸入沙丁胺醇+吸氧治疗，患者情况稳定，并未发生需要停止输注药物的严重不良反应。这一剂量递增方案继续沿用至第四、第五周期治疗，患者未出现显著临床不良反应，输注时间大约为 5 个小时。

结合病例，抗 EGFR 单抗脱敏治疗需注意什么？

综合本病例中的经验和既往的研究经验^[2-5]，研究者认为，为了确保西妥昔单抗使用的安全性，应该在开始治疗前对患者的药物和食物过敏史以及任何自身免疫疾病进行彻底评估。在设备齐全的中心，建议进行预处理药物皮肤测试或测量特定的免疫球蛋白 E（IgE）水平，如半乳糖-α-1,3-半乳糖（α-Gal）检测。

如果患者皮肤测试或 IgE 水平呈阳性，则强烈表明过敏反应的可能性很高。如果高风险患者需要使用西妥昔单抗治疗，应确保充分的预防性用药，或者直接使用剂量递增的脱敏方案。此外，研究者还建议，西妥昔单抗的给药应在配备有紧急处理设备和经验丰富的临床医生的中心进行，以确保患者治疗过程的安全性。

参考文献

[1] 中国临床肿瘤学会结直肠癌专家委员会, 中国医师协会皮肤科医师分会, 中国医药教育协会. 抗EGFR单抗治疗相关皮肤不良反应临床处理专家共识. 实用肿瘤杂志, 2021, 36(3): 195-201.

[2] García-Menaya JM, Cordobés-Durán C, Gómez-Ulla J, et al. Successful desensitization to cetuximab in a patient with a positive skin test to cetuximab and specific IgE to alpha-gal. J Investig Allergol Clin Immunol. 2016;26(2):132–4.

[3] Solduzian M, Anvari S, Taghvaye Masoumi H, Shahi F, Jahangard-Rafsanjani Z. Successful desensitization of a patient with cetuximab hypersensitivity: A case report. J Oncol Pharm Pract. 2019;25(7):1726–30.

[4] Jerath MR, Kwan M, Kannarkat M, et al. A desensitization protocol for the mAb cetuximab. J Allergy Clin Immunol. 2009;123(1):260–2.

[5] Saif MW, Syrigos KI, Hotchkiss S, et al. Successful desensitization with cetuximab after an infusion reaction to panitumumab in patients with metastatic colorectal cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2009;65(1):107–12.

[6] Li S, Zhang Y, Zha J, Chen W. Successful administration of cetuximab using dose escalation method: a case report. J Med Case Rep. 2024;18(1):479. Published 2024 Oct 17. doi:10.1186/s13256-024-04815-6.

整理：Nina；编辑：Bree

题图：图虫创意

投稿：sunjiamei@dxy.cn

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