引言
甲状腺未分化癌（ATC）侵袭性强，预后差，诊疗理念完全不同于分化型甲状腺癌（DTC），治疗选择有限且疗效不佳。今年 10 月 24 日，JAMA Oncology 发表了一项 2 期研究，显示靶向治疗联合免疫治疗可为晚期 ATC 患者带来截至目前（该文章发表之时）最长的总生存期（OS）[1]，为该类患者治疗带来希望。笔者与您一起来学习这篇文献的关键信息。
研究亮点
● 1、BRAF V600E 突变 ATC 患者接受维莫非尼 + cobimetinib + 阿替利珠单抗治疗的中位 OS 达到 43.24 个月，为迄今为止（该文章发表之时）ATC 临床研究中最长 OS 数据；
● 2、鼠肉瘤病毒基因/神经纤维瘤病相关基因（RAS/NF）突变 ATC 患者接受 cobimetinib + 阿替利珠单抗治疗的中位 OS 为 8.74 个月；
● 3、靶向联合免疫治疗的不良事件（AE）与已知一致，安全性可耐受。
中位 OS 历史数据仅 5 个月，晚期 ATC 亟需有效治疗方案
ATC 是甲状腺癌中罕见但恶性度最高、预后最差的类型。ATC 常生长迅速，导致气管狭窄和吞咽困难，诊断时多具有局部区域侵袭或远处转移，无法手术。ATC 患者的中位 OS 仅有 5 个月，转移性 ATC 中位 OS 仅为 3 个月[2,3]。
可切除 ATC 可行手术切除后辅助放化疗。而不可切除 ATC 治疗选择有限。ATC 最常见的驱动基因是 BRAF 突变，占全部 ATC 的 40%[4]。2018 年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准达拉非尼和曲美替尼治疗 BRAF V600E 突变 ATC。研究显示其客观缓解率（ORR）为 56%，中位无进展生存期（PFS）为 6.7 个月，中位 OS 为 14.5 个月[5]。另外 2%~3% 的 ATC 患者携带 ALK、RET、TRK 等基因异常，可尝试使用相应靶向药物。
对于非 BRAF 突变的晚期 ATC，可使用紫杉醇、蒽环类、铂类等单药或联合化疗，但是疗效不佳。ATC 属于「冷肿瘤」，但是具有相对较高的程序性死亡蛋白-配体 1（PD-L1）表达。单纯免疫治疗的临床研究显示 PD-L1 抑制剂治疗 ATC 的疗效中等，ORR 为 19%，中位 OS 为 5.9 个月[6]，可作为潜在治疗选择之一。
总之，晚期 ATC 总体治疗选择及疗效有限，临床亟需有效治疗方案。
联合增效，开展临床研究进行验证
由于靶向治疗与免疫检查点抑制剂（ICI）的作用机制不同，且靶向药物易于发生旁路变异介导的耐药，因此二者联合应用有望增效。同时靶向药物起效迅速，而 ICI 反应较慢但作用持久，对于快速进展的 ATC，二者联合作用也有望产生更佳更快的反应和持续获益。
基于上述现状，研究者开展了这项 2 期前瞻性平行队列研究，纳入不可切除局部晚期和/或远处转移的 ATC 患者，根据肿瘤突变状态，使用研究者匹配的靶向药物联合 PD-L1 抑制剂阿替利珠单抗进行治疗。
其中，BRAF V600E 突变患者接受维莫非尼 + cobimetinib + 阿替利珠单抗治疗（队列 1），RAS（NRAS，KRAS 或 HRAS）或 NF1/2 突变患者接受 cobimetinib + 阿替利珠单抗治疗（队列 2）。无突变的患者接受血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂贝伐珠单抗 + 阿替利珠单抗治疗（队列 3）（图 1）。
靶免联合带来长期 OS 获益，安全性可耐受
生存超越历史数据，宽松试验设计有助于罕见肿瘤临床研究顺利完成
队列 2 纳入 RAS 和 NF 突变肿瘤，中位 OS 短于队列 1，为 8.74 个月，而临床研究中 Spartalizumab 单药的中位 OS 是 5.9 个月[6]，还不清楚是否 cobimetinib 增加了免疫治疗的疗效。此类肿瘤患者的未来治疗策略包括研发更为强效的 RAF 抑制剂，或探索多激酶抑制剂联合免疫治疗的疗效。一项研究显示仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗患者的反应率为 52%，中位 OS 为 11 个月[8]。但是由于 ATC 患者使用强力 VEGF 靶向治疗具有出血和气管瘘风险，药物安全性还需要证实。
小结
这项非随机临床研究显示靶向治疗联合免疫治疗是 ATC 患者延长生存的潜在策略，特别是 BRAF 突变患者获益明显。需要更多研究探索非 BRAF 突变 ATC 患者中更佳的靶向治疗。
参考文献
