图 1. 研究截图
驱动局部晚期或转移性 HR+ 乳腺癌的三大重要通路（雌激素受体、CDK4/6 以及 PI3K）高度相关，相互之间复杂交错的反馈机制可能导致了治疗耐药的发生[2]，因此亟需可同时靶向这几个通路的治疗方案。
Inavolisib 是一款强效的 PI3K 抑制剂，高度靶向由 PI3KCA 基因编码的 p110α，同时能够促进其降解。p110α 与 p110β、p110δ 和 p85 调节亚基共同构成与肿瘤行为相关度极高的 IA 型 PI3K。之前 PI3K 抑制剂联合标准治疗的方案由于毒性及副作用较大难以在临床应用中发挥价值[3,4]，Inavolisib 的高度选择性或许能够带来较宽的治疗窗，使得联合治疗真正惠及患者。
INAVO120 是一项双盲、随机、安慰剂对照的 III 期研究，旨在评价 Inavolisib 联合哌柏西利和氟维司群治疗内分泌治疗后 12 个月内复发的 PIK3CA 突变、HR+/HER2- 局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。
研究的主要终点是无进展生存期（PFS）；次要终点包括总生存期（OS），确认的客观缓解率（ORR）以及患者报告结局；另外还评估了安全性、无法耐受的副反应以及药代动力学结果。
2020 年 1 月 29 日至 2023 年 9 月 14 日，研究共纳入 325 名患者。两组患者基线特征均衡，平均年龄为 54.0 岁，60% 已绝经。纳入人群总体疾病负担较大：51.4% 的患者至少有 3 个器官伴有转移，80.0% 的患者有内脏转移，51.7% 的患者有肝转移。82.8% 的患者入组前接受过新辅助或辅助化疗，98.8% 的患者未接受过 CDK4/6 抑制剂治疗，47.7% 的患者只接受过新辅助或辅助他莫昔芬治疗。
PFS 结果
OS 结果
OS 的期中分析结果显示，Inavolisib 组 6、12、18 个月的 OS 率分别为 97.3%、85.9%、73.7%；安慰剂组分别为 89.9%、74.9% 和 67.5%（HR = 0.64，95%CI：0.43-0.97；P = 0.03，未越过预设的 < 0.0098 的显著性界值）。
ORR 和缓解持续时间（DoR）结果
Inavolisib 组和安慰剂组的 ORR 为 58.4% vs. 25.0%。两组的中位 DoR 为 18.4 vs. 9.6 个月（HR = 0.57，95%CI：0.33-0.99）
安全性结果
Inavolisib 组 98.8% 的患者至少发生了一次不良事件（AE），安慰剂组所有患者均发生了至少一次 AE，任何级别中至少有 20% 的患者发生的选定 AEs 包括中性粒细胞减少症、口腔炎或粘膜炎症、高血糖、腹泻和皮疹。（具体见表 1）。
Inavolisib 组 BMI ≥ 30.0 和 < 30.0 kg/m2 的患者中各有 65.5% 和 56.8% 出现高血糖。
两组各有 88.3% 和 82.1% 的患者发生 3/4 级 AEs；各有 24.1% 和 10.5% 的患者发生严重 AEs；各有 3.7% 和 1.2% 的患者发生 5 级（致命性）AEs，Inavolisib 组包括急性冠脉综合征、新冠感染、脑出血、脑血管事件以及胃肠道出血各一人，安慰剂组包括心搏骤停、新冠肺炎各一人，死亡事件均被认为与治疗药物无关。
表 1. 不良事件
AEs 导致 Inavolisib 组 6.8% 的患者用药中断（6.2% 的患者停用Inavolisib），14.2% 的患者 Inavolisib 剂量减少；高血糖导致 2.5% 的患者 Inavolisib 剂量减少。
本研究纳入了大量伴有不良预后因素的患者，导致研究人群中有很大一部分疾病负担较重。这些不良因素的影响反映在安慰剂组与 Inavolisib 组相比显著更差的预后数据上，同时也进一步证实了 Inavolisib 所带来的获益。
研究中观察到的另一潜在获益归功于联合治疗方案同时阻断了 PIK3CA 突变、HR+/HER2- 局部晚期/转移性乳腺癌患者的致病驱动「铁三角（即 PI3K、雌激素受体和 CDK4/6 通路）」的三个点，并因此在一定程度上延缓或阻止了耐药的发生。同时，从 PFS 和 OS 数据来看，Inavolisib 带来的获益在治疗初期即开始体现，且持续了整个随访过程。
虽然早有其他 PAM 通路抑制剂的联合治疗方案获批，但由于较难控制的毒副反应，难以挺进一线[3,5]，而本研究 Inavolisib 组 6.8% 的停药率则显得尤为亮眼。
本研究也存在一定的不足，首先，研究方案只探索了哌柏西利这一种 CDK4/6 抑制剂，而指南关于具体推荐哪一种 CDK4/6 抑制剂随着大型临床试验结果的公布不断改变。后续，研究人员将开展一项评估其他两种 CDK4/6 抑制剂联合 Inavolisib 和氟维司群的研究（NCT03424005）。其次，本研究仅纳入少量 CDK4/6 抑制剂经治人群，因此无法评估 CDK4/6 抑制剂治疗史是否会降低联合治疗的疗效。第三，本研究排除了需要持续治疗的 1 型和 2 型糖尿病患者，因此联合治疗对血糖的影响评估尚不充分。
据悉，本研究探索的 Inavolisib 联合治疗的适应症已于今年 6 月 3 日在国内申报上市，期待该适应症早日获批，惠及更多患者。
