亚盛医药ASH多项数据耀眼，全球竞争优势再升级｜第一现场

学术 2024-12-12 10:04 广东

· 奥雷巴替尼连续7年入选ASH年会口头报告；

· 克服TKI耐药的海外长期随访数据公开；

· 奥雷巴替尼向更前线治疗挺进；

· 首次公开奥雷巴替尼和APG-2575联合用药的数据；

· 力图攻克维奈克拉未拿下的适应症。

作为国际权威学术会议的常客，在今年的美国血液学会（ASH）年会上，亚盛医药的2款拳头产品奥雷巴替尼（耐立克）和APG-2575各获一项口头报告。这是奥雷巴替尼的临床进展连续第7年入选ASH年会口头报告，在本土创新药中实属罕见，APG-2575则是连续第3年入选。此外，连同另外2款候选产品APG-2449和APG-5918，亚盛医药有多项临床和临床前进展入选并进行展示。

包括首次公开的奥雷巴替尼和APG-2575联合用药数据在内，多项海内外研究透露了亚盛医药管线开发的新进展，其针对血液疾病产品开发的全球化进程又迈进了一大步。

克服TKI耐药的海外长期随访数据

当前，在慢性髓细胞白血病（CML）治疗中，患者对TKI耐药和不耐受仍是全球性的挑战。而第三代BCR-ABL TKI产品奥雷巴替尼有望满足这部分患者的迫切需求。在国内，奥雷巴替尼是首个获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂，已获批用于治疗任何TKI耐药、并伴有T315I突变的慢性期慢性髓细胞白血病（CP-CML）或CML加速期（AP-CML）成年患者，以及对一代和二代TKI耐药和/或不耐受的CP-CML成年患者。

在今年的ASH上，亚盛医药披露了奥雷巴替尼针对经深度治疗的CP-CML美国 Ib期临床研究1.5年随访的最新数据。数据显示，奥雷巴替尼在前期经过深度治疗的CP-CML患者中显示出显著、持久而稳定的抗白血病活性，并可克服患者对ponatinib和asciminib（STAMP抑制剂）的耐药/不耐受，同时具有良好的耐受性。

“取得这样的结果可能源于其对多种突变的广泛覆盖（泛BCR::ABL1激酶域）。在迄今为止的研究中，与其它已获批的TKI和asciminib相比，奥雷巴替尼对于存在复合突变的患者的敏感度更高，疗效也更佳。”该研究的主要研究者（PI）、美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心白血病科的Elias Jabbour教授解释说。

安全性方面，在TKI药物的治疗中，一些二代和三代TKI药物常会由于动脉闭塞事件（AOE）导致剂量受限。例如，ponatinib就曾因类似问题被FDA在说明书中增加了黑框警示。

而根据此次披露的奥雷巴替尼最新随访数据，与治疗相关的动脉栓塞的发生率较低，且均为轻度或中度（1或2级）。海外患者使用奥雷巴替尼后没有增加患者出现血管相关不良事件的概率。同时在ponatinib和asciminib不耐受/耐药患者中使用奥雷巴替尼，也不会对安全性造成额外影响。

该研究在起初样本量较小的时候，即入选了2022年ASH的口头报告。此次更大样本量的长期随访数据，进一步更新了对奥雷巴替尼克服TKI耐药潜力的认识。

今年11月，该研究结果在JAMA Oncology上发表，进一步体现国际血液学界对奥雷巴替尼在全球层面竞争潜力的认可。此外，今年1月，奥雷巴替尼还被美国国立综合癌症网络（NCCN）纳入其最新的CML患者治疗指南。

值得一提的还有，奥雷巴替尼获得了来自竞争对手武田的认可。今年6月，亚盛医药与武田就奥雷巴替尼签署了一项独家选择权事宜。一旦行使选择权，武田将获得开发及商业化奥雷巴替尼的海外权利许可。

目前，奥雷巴替尼针对反复经治的CP-CML的注册III期研究已获得美国FDA的批准，正在进行患者招募。ASH上这项研究结果的发布为后续注册III期研究的顺利进行奠定了良好基础。

向二线治疗挺进

在国内，奥雷巴替尼针对一代和二代TKI耐药和/或不耐受的CP-CML成年患者的新增适应症成功纳入了2024年新版国家医保药品目录。基于奥雷巴替尼在既往临床实践中展现的潜力，亚盛医药计划进一步将其向前线治疗推进。

目前，三代TKI二线治疗CP-CML的临床研究还比较少见。ASH年会上，华中科技大学同济医学院附属协和医院的黎纬明教授作为PI，口头报告了一项在国内开展的奥雷巴替尼二线治疗CP-CML患者的临床研究数据，该研究针对的是既往使用过一种TKI治疗后耐药或不耐受（包括伊马替尼、氟马替尼、尼洛替尼及达沙替尼等）的CP-CML患者。

黎纬明教授在ASH现场进行口头报告

研究结果显示，截至数据截止日期，74.1%（20/27）的患者达到了CCyR（完全细胞遗传学反应），40.6%（13/32）的患者达到了MMR（主要分子学反应）。在33例可评估疗效的患者中，一线接受二代TKI治疗的患者的CCyR率为78.9%（15/19），MMR率为43.5%（10/23）；一线接受伊马替尼治疗的患者的CCyR率为50%（4/8），MMR率为33.3%（3/9）。

该研究首次证实，奥雷巴替尼作为二线治疗药物，在治疗一线一代或二代TKIs耐药或不耐受的CP-CML患者中，展现出显著的疗效和良好的耐受性，其有望成为这些患者二线治疗的有效和安全选择。

黎纬明教授建议：“基于研究结果来看，对于一线治疗未能达到理想疗效的患者，尽早转换到三代TKI可能是合理选择。转换时机应考虑患者具体情况，包括耐药性发展速度、不良反应严重程度及整体健康状况。对于一线治疗后迅速出现耐药性或严重不良反应的患者，可能需要更早考虑转换到三代TKI。“

同维奈克拉的研发竞赛

APG-2575是首个在国内提交NDA的国产原研Bcl-2抑制剂，其针对难治性/复发慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤新药上市申请于今年11月获CDE受理，并被纳入优先审评。目前针对该适应症的全球注册III期临床研究也正在入组中。

继维奈克拉之后，APG-2575有望成为全球第二个上市的BCL-2抑制剂。而双方的研发竞赛早已开始。

ASH年会上，梅奥医学中心的Sikander Ailawadhi教授作为PI，口头报告了一项APG-2575联合“泊马度胺+地塞米松”或“达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松”用于复发/难治性多发性骨髓瘤或免疫球蛋白轻链（AL）淀粉样变性患者的I/II期临床研究。

Sikander Ailawadhi教授在ASH现场进行口头报告。

研究结果显示，在既往接受过多线治疗的36例可评估患者中，总缓解率（ORR）达63.9%，非常好的部分缓解（VGPR）率达30.6%，中位无进展生存期（PFS）高达9.7月。在安全性方面，APG-2575在800~1200mg剂量下与其他药物联用时仍呈现出良好的耐受性，且均未发生药物相互作用（DDI）。这是第一个Bcl-2抑制剂在高剂量下长时间使用的研究报告。

另一项在壁报中展示的研究结果显示，APG-2575联合阿扎胞苷在高危初治或复发/难治性骨髓增生异常综合征患者治疗中呈现良好的有效性和耐受性，ORR达75%，且没有病人因毒性不耐受出组。

而目前，维奈克拉尚未攻克骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤。

在Bcl-2的主战场慢性淋巴细胞白血病，维奈克拉的上市为治疗带来了重要突破，但为减轻肿瘤溶解综合征和DDI风险而进行的5周剂量剂量递增给药的治疗方式还有待优化。而由于APG-2575的半衰期更短，其可以做到每日剂量递增给药。

此次公布的研究数据也显示了APG-2575在复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者中的单药和联合治疗潜力，尤其显示了APG-2575联合阿可替尼对既往接受过维奈克拉治疗的患者有效，包括在维奈克拉治疗中进展、不耐受及难治的患者。此外，在接受单药和联合治疗的患者中均未观察到DDI及新的安全性问题。

ASH年会上，亚盛医药还首次披露了奥雷巴替尼和APG-2575联合疗法的临床研究数据。该I期临床研究的初步数据表明，奥雷巴替尼联合APG-2575有潜力为复发/难治性费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（R/R Ph+ ALL）患儿提供一种安全且有效的治疗选择。该方案在无需强化疗或免疫治疗的情况下，实现了83.3%的CR率和71.4%的MRD转阴率。

以上提到的几种疾病，目前均存在较大的未满足临床需求。例如，高危MDS的标准治疗去甲基化药物（HMAs；阿扎胞苷和地西他滨）的临床疗效欠佳，HMA治疗失败/耐药的MDS患者的预后很差。许多AL淀粉样变性患者在接受标准的三联或四联疗法后会出现复发。而R/R Ph+ ALL儿童患者目前还没有有效的治疗选择。

总体来看，亚盛医药在此次ASH年会上展示的多项相关研究数据体现了其产品在国际血液肿瘤领域的差异化优势，将进一步助力其加快在海内外的上市和商业化进程。

编辑 | 姚嘉

yao.jia@PharmaDJ.com

总第2273期

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