开拓日本市场的春天来了？| 第一现场

学术 2024-12-11 05:00 广东

自去年11月以来，PMDA意识到日本在药物临床开发方面相对于全球创新强国存在“药滞”。为了应对这一挑战，PMDA推出了新举措。

泰格医药执行副总裁兼首席运营官闻增玉今年首次参加日本DIA年会，这背后有多重驱动因素。泰格医药近年来积极拓展海外市场，特别是在日本，2020年成立了合资公司Tigerise，2024年收购了当地的CRO公司Medical Edge，帮助海和药业、复宏汉霖等多家中国创新药企业在日本开展临床开发。

随着出海潮盛行，除了欧美国家，越来越多像海和药业、泰格医药这样的中国公司开始希望自行到日本开展临床研究。继谷美替尼之后，复宏汉霖的斯鲁利单抗正在日本启动3期临床。

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日本药监局对海外MRCT持开放态度，自上世纪90年代作为ICH发起的三大成员国之一以来，一直积极倡导桥接试验并惠及日本和全亚洲患者。据日本药品医疗器械管理局（PMDA）新药审查等部门负责人安川孝志（Takashi Yasukawa）博士在日本DIA年会上向研发客介绍，自去年11月以来，PMDA意识到日本在药物开发方面相对于全球创新强国存在“药滞”。为了应对这一挑战，PMDA推出了新举措，允许在1期试验中无需运用日本本国人群数据（直至3期试验开始之前），以此吸引全球早期的国际多中心临床试验（MRCT）在日本进行。

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为此，专注于溶瘤病毒产品研发的亦诺微公司也在考虑其溶瘤病毒产品MVR-T3011在中美同时启动的2期治疗膀胱癌的MRCT方案是否将日本纳入研究中。该产品针对肺癌、肝癌等大瘤肿的静脉给药在中国和美国都完成了1期临床，针对头颈癌的瘤内给药在中美两国开展2期临床。

“想要在日本开展临床试验，中国公司需要根据每个具体案例进行分析和决策。”PMDA医学信息学和流行病学办公室主任宇山佳明(Yoshiaki Uyama)博士在接受研发客采访时表示。

以溶瘤病毒产品为例，细胞治疗产品在日本，除了普通咨询渠道，还需要通过Cartagena process，即《生物多样性公约卡塔赫纳生物安全议定书》（カルタヘナ法）的流程；此外，还需要考虑到2期临床试验在日本启动的耗时和高昂的CRO咨询费用。因此，亦诺微CEO周国瑛教授决定暂时不将日本纳入2期MRCT中。（《生物多样性公约卡塔赫纳生物安全议定书》旨在保护人类免受有害基因产品的意外接触。到目前为止，包括中国、欧洲国家和日本在内的170个国家已同意了这一协议。）

正如宇山佳明所说，“所有沟通交流都基于具体案例”。PMDA在评估药物时，会首先审视该疾病在日本的受影响人群、药物的作用机理，以及这些药物在国外临床试验的进展状况。在此基础上，PMDA会权衡是否参考其他国家已完成的审评和研究数据，并评估后续是否能顺利在日本推进至临床阶段。

“这也提醒企业，在决定是否进入日本市场时，需要全面评估各种因素。日本对于大多数创新产品接受度高，审评快，对于个别品种依然较为谨慎，需要具体问题具体分析。”日本前DIA负责人、资深行业顾问植村昭夫（Akio Uemura）博士和T2T HEALTHCARE创始人兼首席执行官高野哲臣（Tetsuomi Takano）这样提醒中国企业，应尽早与PMDA或了解日本法规的专家开展交流会，以利于决策后续试验在日本的开展。

中国监管变化为MRCT铺路

百济神州高级顾问闫小军女士与PMDA国际项目办公室主任田中大祐(Daisuke Tanaka)博士共同主持中国专场（China Townhall）。

中国在MRCT领域展现的新变革，吸引了包括日本企业在内的跨国公司在中国开展MRCT。其中，中国鼓励早期临床试验同步开展、接受境外试验数据和审批流程的简化是关键因素。

据CDE《2023年中国新药注册临床试验进展年度报告》，虽然药物临床试验总体仍以国内创新药临床试验（2023年为3988项），但MRCT在中国开展已达290项，这在许多经历了中国药政改革的外企人员眼里，都是积极的变化。

安斯泰来副总经理开发本部负责人王娜博士

“中国监管政策改革让中国可以更早地参与到全球研发中。此外，中国已全面实施71个ICH指南，在中国开展临床研究可以早期与监管沟通，考虑地区的差异性，在ICH GCP的框架下还能顺利开展临床研究。这些举措提升了中国试验质量的国际认可度，为外国公司在中国进行临床研究提供了便利。” 安斯泰来副总经理开发本部负责人王娜博士首次在日本DIA年会上的中国专场作为嘉宾发言。

开展MRCT仍是最具成本效益的方式。王娜说，在准备药物注册的关键性研究时，初期规划非常重要。“目前CDE鼓励我们预先沟通试验设计和样本量。我们需要根据中国的目标人群和医疗实践来调整研究方案，制定全面的计划来确保研究的顺利开展。”

沈阳药科大学亦弘商学院理事、研究员苏岭博士

在具体MRCT的实施层面，沈阳药科大学亦弘商学院理事、研究员苏岭博士表示：“加大与主要研究者的互动，这对申办方来说极其重要。同时，从科学角度出发，了解当地的医疗实践和标准治疗是关键，尤其是在规划MRCT之前。这不仅对希望在中国开展研究的跨国公司有用，对希望在欧美开展研究的中国公司也同样重要。正如FDA最近关于肿瘤药试验人群多样性的指南所强调的，申办方在多区域临床试验背景下，需要对患者人群、标准治疗选择等进行详细了解。”

在此背景下，日本企业如武田制药、安斯泰来、卫材等日本跨国公司加大在中国MRCT的投入。武田制药已把早期试验放在中国，其在中国的研究团队也日益壮大。而安斯泰来则通过与中国研究机构的紧密合作，不断提升其在中国试验的质量和效率。

然而，尽管中国MRCT取得了诸多进展，但仍面临一些挑战。例如，由于中国地域辽阔，研究中心的广泛分布也增加了管理难度。

王娜认为，跨国公司为了应对这些挑战，需要组建中国专业区域团队，深入了解中国的医疗实践，与中国监管机构和研究机构的紧密合作也必不可少。

泰格医药执行副总裁兼首席运营官闻增玉

闻增玉作为发言嘉宾也提及：“提高研究中心启动的效率对MRCT非常重要。这比单纯追求首位患者首次入组更为重要。”

事实上，MRCT不仅在中国进行，而且越来越多地由中国PI主导。闻增玉今年参加了美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，他看到了许多中国PI进行了口头报告。他们的能力和水平已经达到了国际水平。

“对于MRCT来说，这是行业、监管机构和研究中心三方共同努力的结果。未来，相信会有越来越多的跨国公司将在中国开展更多MRCT，加快中国和全球的临床发展步伐。”闻增玉说。

过去一年中国药监变化亮点

自去年以来，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）在推动药品监管改革和鼓励创新方面取得了显著进展。CDE化药临床二部部长谢松梅介绍了一系列旨在优化新药开发、临床试验审评和审批流程的新举措，包括修订相关法规、建立加速审评审批通道以及加强与产业界的早期沟通机制。

CDE化药临床二部部长谢松梅线上演讲

优化审评流程、加强责任与风险管理和全面提升临床试验质量，是优化中国新药审评审批流程的三个主要目标。“我们的目标是建立一个长期、基于风险相称的临床试验方法，不断优化中国的临床试验和审评审批流程，建立良好的临床研发生态。”她说。

同时，CDE在指南制定方面也取得了重大突破，累计发布了超过500份指南，仅在过去的十个月里就新增了58份技术指南，为药物开发提供了明确的方向和参考。此外，今年CDE还成立了罕见病工作组，启动了 “以患者为中心的罕见病药物研发试点工作（关爱计划）”，根据该试点申报的项目包括阿斯利康用于治疗低磷酸酯酶的ALXN1850、中美瑞康用于治疗ALS的RAG-17、上海天泽云泰生物用于治疗结晶样视网膜变性的VGR-RO1。

苏岭博士对这些进展给予了高度评价，他补充说，近十个月，儿科用药和罕见病药物开发受到监管部门和国内企业重视，国内已有16种儿科药品和41种罕见病药物获批。

此外，NMPA今年3月发布《药物临床试验机构监督检查办法（试行）》，6月发布《关于进一步优化临床急需境外已上市药品审评审批有关事项的公告（征求意见稿）》，明确了对临床急需的境外已上市药品的优惠政策。符合要求的药品可纳入优先审评审批范围，申请人可通过与CDE的沟通交流，在达成一致意见后豁免药物临床试验；对于临床急需境外已上市但境内未上市的罕见病药品，还鼓励采取前置检验方式申请注册检验，以缩短注册检验时限，其中只进行样品检验的时限由60日缩短至40日。

“这些举措将深刻影响中国药物研发和监管领域，值得密切关注。”苏岭说。

尤其是上海和北京实施IND审批试点，该计划针对符合条件的申办方和临床试验机构，将创新药物（不包括细胞和基因治疗以及疫苗）的IND审批时间从60个工作日缩短至30个工作日。

“这些试点旨在探索如何在确保安全的前提下，进一步简化IND审批流程。符合条件的申办方需满足一定标准，如之前已提交并获批三个IND，且临床试验机构必须是具备丰富经验的主要研究者所在的国家级医学或研究中心。”苏岭说。

中国食品药品国际交流中心合作处处长朱枫

此外，中国食品药品国际交流中心合作处朱枫处长表示，China Townhall自设立以来已展现其价值、专业性和广泛影响力，并计划借此日本年会契机，通过DIA平台向日本各界介绍NMPA的最新政策法规，加强交流。

他说，NMPA高度重视国际交流，并积极参与全球的各类国际会议，同时也感谢在DIA日本的协调下，中日监管机构间的交流与合作得到了增强。

上海药品审评核查中心创新与监管科学发展部副部长曹萌

上海药品审评核查中心创新与监管科学发展部副部长曹萌博士分享了中国在药品检验与监管领域的经验。他说，CDE与CFDI落实新法规要求，制定了上市前检查的具体流程，聚焦研究质量、CMC合规性以及临床和非临床数据的真实性和完整性。面对监管资源分配的挑战，中国正在积极探索数字化解决方案以优化监管流程。

曹萌还介绍了NMPA在推动数字技术融合应用方面的努力，以及上海药品审评核查中心在数字化监管方面的创新实践，最后，他强调了上海药品审评核查中心在支持医药创新、参与公共卫生倡议及加强国际合作方面的使命。

中国专场拉拉队与讲者、中国DIA、日本DIA负责人合影

PMDA推动全球药物开发

在日本药监局（PMDA）Town Hall上，PMDA国际部负责人安田尚之（Yasuda Naoyuki）介绍了最近PMDA到华盛顿拜访美国FDA的动态，以及将国际经验引入日本药监局的努力。他强调了日本PMDA在海外办公室运营的重要性，“这些工作对PMDA融入全球十分重要”。

参加PMDA Townhall的PMDA官员和行业学者

在研究与开发环节，安川孝志介绍了新药审批流程的变化与挑战，整个行业和社会对药品审批的关注显著增加。新药审批人员必须与各个企业紧密合作，改进审批流程。

辉瑞日本研发负责人石桥太郎（Taro Ishibashi）则强调了全球同步开发的重要性。他说，日本需要积极参与其中并发挥作用。国立癌症研究中心的后泽乃扶子（Nobuko Ushirozawa）教授阐述了“聆听患者声音”的重要性，并呼吁大家共同努力，推动药物研发与医疗体系的进步。

讨论的高潮部分由来自本次大会主席CMIC的中村和男（Kazuo Nakamura）先生的发言。他回顾了日本制药行业的历史，重申本次日本DIA年会主题“生き甲斐”（人生价值）在医药研发中为患者重新创造人生意义的重要性。在日本文化中，“生き甲斐”被视为一种内在的动力，激励人们面对生活的困难，实现自己的人生价值。而近期研究表明，那些拥有更高目标感的人，往往死亡风险更低，且预期健康寿命更长。

在问答环节，宇山佳明特别回答了研发客的提问，面对AI席卷制药的浪潮，美国FDA积极拥抱AI作为加速审评的工具，PMDA也在认真向工业界学习，合理利用AI加快审评以进一步提高日本药物监管的效率和质量。（照片由日本DIA提供/摄影：黑崎阳平）

编辑 | 姚嘉

yao.jia@PharmaDJ.com

总第2271期

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