临床研究//基于DWI信号值构建局部进展期胰腺癌放化疗生存获益预测模型

学术   2024-11-11 11:33   广东  

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本文作者
张瑜1  姜梦妮2,3
单位:上海中医药大学附属曙光医院放疗科1;海军军医大学第一附属医院消化内科2;海军军医大学免疫与炎症国家重点实验室3


引用本文
张瑜, 姜梦妮. 基于DWI 信号值构建局部进展期胰腺癌放化疗生存获益预测模型[J/OL]. 中华肝脏外科手术学电子杂志, 2024, 13(5): 657-664.

摘要

目的   基于治疗前磁共振弥散加权成像(DWI)信号值构建局部进展期胰腺癌(LAPC)续贯放化疗生存获益预测模型。

方法  回顾性分析20151月至201712月在海军军医大学第一附属医院接受立体定向放疗(SBRT)的39LAPC患者临床影像学资料。患者均签署知情同意书。其中男26例,女13例;年龄3380岁,中位年龄64岁。胰头癌33例,胰体尾癌6例。30例患者SBRT放疗后续贯替吉奥(S-1)化疗。SBRT放疗前均行多b值下DWI序列成像检查,成像时采用11b值(02550751001502004006008001000s/mm2),得到11帧不同b值下的重叠DWI图像。采用Cox回归分析不同b值下的感兴趣区域(ROI)平均信号值(SI)与总体生存期(OS)之间的相关性,筛选独立风险因素,建立列线图预测模型,预测拟行续贯放化疗LAPC患者的生存获益情况。预测误差曲线(PEC)分析通过计算Brier综合分数(IBS)来评估预测误差。

结果  随访时间871095 d,中位随访时间353 d;随访期间38例死亡,1例存活。患者OS841095 d,中位OS352 d1年生存率46%。Cox回归分析显示,SI100HR=0.99795%CI0.9960.998)、SI600HR=0.99695%CI0.9930.998)、SI800HR=0.99495%CI0.9910.997)和SI1000HR=0.99395%CI0.9890.996)是OS的独立预测因素(P<0.05)。PEC分析显示,预测模型1SI100+S-1C-index0.712)、模型2SI600+年龄+S-1C-index0.731)、模型3SI800+年龄+S-1C-index0.736)、模型4SI1000+年龄+S-1C-index0.732)均较模型内其他组合预测误差小,IBS分别为0.1340.1330.1300.133,并构建相应的列线图预测模型。线性校准图显示预测效果及实际观察效应之间具有很高的一致性,进一步证实列线图预测模型的可靠性。

结论  基于放化疗前DWI序列信号值的列线图预测模型能够对拟进行放化疗LAPC患者的生存期获益进行预测,为临床医师制定个体化治疗决策提供依据,避免过度医疗。


立体定向放射治疗(stereotactic body radiation therapy,SBRT)是高端精准放疗,因具有肿瘤局部控制率高、缓解癌痛效果佳、显著提高患者生活质量及延长生存期等诸多优势,已成为胰腺癌姑息治疗的主要局部治疗手段[1-2]。研究证实,替吉奥(teysuno,S-1)因与胰腺癌一线化疗药吉西他滨具有相似生存获益、毒副作用、可耐受性、口服方便等优势,在胰腺癌的治疗中已广泛应用[3-7]。目前,局部进展期胰腺癌(locally advanced pancreatic cancer,LAPC)尚无公认最佳联合治疗方案。SBRT放疗联合S-1化疗这一新型联合治疗方案因各自诸多优势在LAPC患者的姑息治疗中发挥着越来越重要的作用。
磁共振弥散加权成像(diffusion weighted imaging,DWI)是MRI无创功能成像,已广泛应用于肿瘤生理特征标识、鉴别诊断及疗效预测等领域[8-12]。DWI信号值(signal intensity,SI)的测量为可视化测量,测量操作简单、客观,无需特定软件,可被非影像科医师直接获取并易于理解。直肠癌的信号值可预测临床疗效已被证实[13]。我们前期研究也证实,b值为600s/mm2时,胰腺癌信号值是患者总体生存期(OS)的独立预测因素[14]。本研究旨在前期研究基础上,进一步对LAPC患者治疗前多b值下弥散加权成像(multiple b value DWI,Mb.DWI)序列的11组SI与OS的相关性进行分析,探索更多的预后因素,建立评分模型以便高效地辨别出可获益于SBRT续贯S-1化疗的LAPC患者,为临床个体化治疗决策提供参考,避免过度医疗。

资料与方法

一、一般资料

回顾性分析20151月至201712月在海军军医大学第一附属医院放疗中心接受SBRT39LAPC患者临床影像学资料。其中男26例,女13例;年龄3380岁,中位年龄64岁。胰头癌33例,胰腺体尾癌6例;肿瘤直径平均为(4.0±1.4cmCA19-9水平中位数为445681200kU/L;放置胆道支架16例;30例行SBRT放疗后续贯S-1化疗。所有患者均签署由医院伦理委员会批准的患者知情同意书,影像学资料可用于科学研究,免于伦理审查。

二、纳入与排除标准

1.纳入标准:(1)无远处转移、病理证实LAPC患者;(2)对MRI造影剂无过敏;(3)无MRI检查禁忌证,如心脏起搏器等;(4)呼吸配合好。

2.排除标准:(1)非初治患者;(2)有幽闭恐惧症;(3)成像质量差无法处理。

三、方法

1.放疗前行Mb.DWI图像采集:使用3.0TMRI扫描仪(Signa HDxt V16.0GE HealthcareMilwaukeeUSA)和腹部8通道体部相控阵线圈。Mb.DWI成像同时采用11b值(02550751001502004006008001000s/mm2)。Mb.DWI的详细参数如下:重复时间(time of repetitionTR/回波时间(time of echoTE)为6000/65.9ms,视场角(field of viewFOV)为38.0cm×22.8cm,层厚为0.5cmNexsb01b251b501b751b1001b1501b2001b4002b6003b8004b10005

2.SBRT治疗方案:SBRT采用CyberKnifeAccuray IncorporatedSunnyvaleCA)技术对患者进行治疗,总剂量范围为3036Gy。采用腹部真空垫对患者进行体位固定。大体肿瘤体积(gross tumor volumeGTV)定义为影像学上可见病灶。临床靶体积(clinical target volumeCTV)定义为包括潜在的亚临床病灶的肿瘤病灶。计划靶体积(planning target volumePTV)定义为CTV外放25mm,与前期研究相同[14]。正常组织的剂量限制参照指南TG-101[15]SBRT治疗结束后,建议患者口服S-1治疗23个周期,剂量为80mg/m2,每天2次,两个疗程间隔14d

3.数据收集:与前期研究一致,参考T2WI序列,在b值为600s/mm2DWI图像上手动绘制感兴趣区域(region of interestROI),尽可能避开囊性病变、血管及胰管等结构。ROI勾画完毕时,由后台自动同时计算出ROI在不同b值下相应平均信号值。

4.生存分析:在SBRT治疗结束后的前3个月每个月随访1次,此后每3个月随访1次。随访项目包括肝肾功能、血常规、肿瘤指标及胰腺MRI增强(包括DWI序列)。当怀疑有胰腺外转移时,应尽快行PET-CT检查。随访截止时间20181017日。总体生存期(OS)定义为放疗起始日至死亡时间。

四、统计学方法

采用R3.6.1软件对数据进行分析。采用箱形图描述信号值SI0-1000的集中及离散趋势。箱形图的须距是箱形图四分位间距的1.5倍。采用Cox回归分析分别对11组信号值(SI0SI25SI50SI75SI100SI150SI200SI400SI600SI800SI1000)及临床预后因素(性别、年龄、肿瘤位置、支架植入术、肿瘤大小、S-1、其他治疗、CA19-9水平等)与OS的相关性进行分析。预测误差曲线(prediction error curves,PEC)用于评估和比较选定模型的预测误差,Brier综合分数(integrated brier scoreIBS)评分越低,预测误差越小,反之亦然。基于Cox回归分析结果,绘制LAPC患者1年生存期的列线图预测模型。以P<0.05为差异有统计学意义。

结果
一、DWI影像资料特征

11b值下的信号值SI0-1000数据详见表1SI测量方法见图1SI0-1000的集中及离散趋势见图2



二、生存获益预测模型的构建

随访时间871095 d,中位随访时间353 d。随访期间38例患者死亡,1例存活。OS 841095 d,中位OS 352 d1年生存率46%Cox多因素回归分析结果显示,SI100HR=0.99795%CI0.9960.998)、SI600HR=0.99695%CI0.9930.998)、SI800HR=0.99495%CI0.9910.997)和SI1000HR=0.99395%CI0.9890.996)是OS的独立预测因素(P<0.05)。PEC分析显示,4组联合预测模型[模型1SI100+S-1C-index0.712)、模型2SI600+年龄+S-1C-index0.731)、模型3SI800+年龄+S-1C-index0.736)、模型4SI1000+年龄+S-1C-index0.732]预测误差最小,IBS分别为0.1340.1330.1300.133IBS值均小于模型内预后因素组成的其他预测模型(图3)。

三、列线图预测模型的构建及校准

鉴于Cox回归分析及PEC分析结果,构建了4个预测能力较高的列线图预测模型(图4)。线性校准图显示预测效果及实际观察效应之间有很高的一致性,使列线图预测效能的可靠性得到验证(图5)。



讨论
磁共振DWI是无创功能成像,已常规用于临床工作中。胰腺癌肿瘤细胞密集、纤维丰富,限制了肿瘤内水分子的弥散运动,从而导致大部分胰腺癌在DWI序列上的信号值高于周围非肿瘤组织。国内外学者主要关注于DWI功能参数在肿瘤领域的应用研究,通过不同的计算模型,可得出不同的功能参数,已被广泛应用于肿瘤生理特性标识、鉴别诊断及疗效预测[16-23]。不同的b值,DWI成像反映的信息不同,测量出的功能参数差距大。b值小于200s/mm2时,DWI更多地提供灌注信息[24]b值越高,更多地提供肿瘤内部水分子的弥散运[25];而当b值超过1000s/mm2时,会导致图像的信噪比降低,从而导致DWI功能参数测量不准确并影响临床诊断。另外,DWI的功能参数极易受到测量方法、病灶大小及成像参数等因素影响,导致研究结果的不一致性[26-29]。目前,由DWI单指数模型计算出的功能参数表观扩散系数(apparent diffusion coefficientADC)值计算系统主要配置于放射科,尚未普及至其他临床科室,双指数模型等更高级别计算模型的计算过程繁琐,需专门的软件,主要应用于商业领域。磁共振信号值获取容易、客观、稳定、对微小变化不敏感,已被证实较DWI功能参数ADC值更能有效预测局部晚期直肠癌的治疗疗效,证实了肿瘤视觉评估信号值在肿瘤领域应用的潜力[13]。受这一报道启发,我们前期也初步探索并证实了胰腺癌在常规DWI序列(b取值为600s/mm2)的信号值是患者生存期的预测因素[14]。目前对于LAPC的治疗尚无公认最佳联合治疗方案。SBRT精准放疗具有肿瘤局部控制率高、缓解癌痛效果佳、显著提高患者生活质量及延长生存期等诸多优势,已成为胰腺癌姑息治疗的主要局部治疗手段。替吉奥与胰腺癌一线化疗药物吉西他滨疗效相当并口服方便。SBRT联合S-1化疗这一联合治疗方案因各自诸多的优势成为LAPC的主要治疗手段。然而,任何医疗手段均需一定的经济成本、存在一定治疗风险,因此本研究中我们旨在进一步探索更多的有预测价值的信号值,创建列线图以高效预测拟行SBRT及续贯S-1化疗的LAPC患者生存获益情况,以便临床医师能够及时制定出个体化治疗策略,避免过度医疗。

本研究中,鉴于以上所述关于b值选择的文献,我们探索性选用了11b值,包括5个较高b值(2004006008001000s/mm2)和6个较低b值(0255075100150s/mm2)。Cox分析显示信号值SI100SI600SI800SI1000LAPC患者续贯放化疗后生存期的独立预测因子,分别联合相对应的临床预后因素,经过PEC分析,得出4个独立的预测效能较高的综合预测模型,C值分别为0.7120.7310.7360.732,并由此建立4个相应的列线图预测模型。本研究中的Mb.DWI成像是在常规DWI成像后进行采集的,成像时采用前后方向两个饱和带,饱和掉前后方向的部分区域以便突出显示病灶。信号值受成像技术、测量方法及技术员习惯等多因素影响,此次Mb.DWI成像时,b值仍包括600s/mm2,尽管与我们前期关于LAPC常规DWIb值为600s/mm2)的研究报道中的信号值绝对值不一致[14],但预测效能相似,因此进一步证实我们前期研究及本研究结果的可靠性。

本研究建立的4个独立列线图预测模型可促进临床实践的优化,主要基于以下两点:首先,目前临床DWI成像采集使用b值为1000800s/mm2,而本研究的11b值包括1000800s/mm2,以便于研究成果向临床应用的转化。信号值的测量简单直观,不需要繁琐的程序和特定的工作站及软件,便于临床医师理解及获得。其次,列线图的性质为临床医师提供预测拟接受SBRT放疗续贯S-1化疗的LAPC患者生存获益情况,从而能够及时制定并调整个体化临床治疗策略,避免医疗资源浪费、不必要的经济损失及不必要的医疗风险。当然,本研究存在一定的局限性,包括样本量小和单中心性质。然而,上述局限性不会对我们结果的可靠性造成严重影响。我们将进一步进行多中心研究来验证本研究结果。

总之,基于放化疗前DWI序列信号值的列线图预测模型,能够对拟进行放化疗的LAPC患者的生存获益进行高效预测,为临床医师制定个体化治疗决策提供依据,避免过度医疗。

参考文献略)



编    辑:曾宇虹

初    审:张俊峰

复    审:李   华

终    审:杨   扬


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