专家论坛|胰腺全系膜切除理念存在的问题与争议

学术 2024-10-21 11:11 广东

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本文作者

刘颖斌陈炜

单位：上海交通大学医学院附属仁济医院胆胰外科

引用本文

刘颖斌, 陈炜. 胰腺全系膜切除理念存在的问题与争议[J/OL]. 中华肝脏外科手术学电子杂志, 2024, 13(5): 615-619.

专家简介

刘颖斌，博士研究生导师，主任医师，长江学者特聘教授，国家百千万人才工程人选，国务院特殊津贴专家。现任上海交通大学医学院附属仁济医院胆胰外科主任、上海市肿瘤研究所所长、上海市肿瘤系统调控与转化重点实验室（筹）主任。兼任中华胰腺病学会常务委员、中国医师学会外科分会常务委员、中国医师学会外科手术质量控制与评价专家工作组组长、上海医学会外科分会副主任委员、上海医师学会普外科分会会长、上海医学会普外科分会候任主任委员。教育部科学技术进步奖一等奖、中华医学科技奖二等奖、上海市自然科学奖一等奖获得者。长期从事胆胰外科的临床与基础研究，擅长胆囊癌、肝内胆管癌、肝门胆管癌、胰腺癌的规范化外科切除和综合治疗。主持国家863重大科技专项1项、国家自然科学基金10项（含重点项目2项，国际合作项目1项），省部级及局级科研项目20余项。在 Nature Genetics、Gut、Journal of Hepatology、Science Bulletin、Hepatology等期刊上发表高水平论文80余篇，发表核心期刊收录论文百余篇，并多次受邀在国际会议上作报告。主编Surgical Atlas of Pancreatic Cancer等专著。

胰头癌早期侵犯门静脉、肠系膜上静脉等重要血管，仅有15%～20%的患者有手术根治机会。患者是否得到了根治性切除（R0切除）是决定胰头癌患者远期生存效果的关键因素。然而，超过80%以上患者术后1年内出现了局部复发，意味着目前绝大多数R0切除可能并未达到根治目的。鉴于胰腺的特殊解剖部位及其与周围血管的毗邻关系，多数胰腺癌为R1切除[1]。对胰头癌胰十二指肠手术切除标本行病理学检查发现肿瘤残余主要集中在胰腺与周围血管间的神经、淋巴组织即“胰腺系膜”内。近年来胰腺全系膜切除（total mesopancreas excision，TMpE）概念被提出，使我们对胰头癌R0切除有了新的认识，有望进一步提升胰十二指肠手术R0切除率。

一、胰腺系膜的胚胎学和解剖学基础

2007年德国学者Gockel等[2]通过组织学和免疫组织化学方法证实了在胰头后方，肠系膜上静脉-门静脉后方，肠系膜上动脉、腹腔干及腹主动脉周围的结缔组织内存在大量的淋巴管和神经组织，是胰头癌术后复发最常见的部位，并将此定义为“胰腺系膜”。经典的“系膜”是一种双层腹膜结构，其主要作用是连接脏器与腹膜壁层，或骨盆腔壁侧，起到固定的作用。在双层腹膜结构内还包绕着与脏器相连的动静脉、淋巴管、神经及淋巴结。然而，成年人体的胰腺仅前面被腹膜所覆盖，故经典的解剖学教材均将胰腺列为腹膜外器官，不存在所谓的融合后的双层腹膜结构，因此胰腺系膜的概念提出后一直备受争议。

从人类胚胎发育角度来说，胰腺曾是腹膜内器官，只是在发育、旋转过程中转变为腹膜外器官，系膜样结构消失[3]。胰腺的血供来自腹腔干和肠系膜上动脉的分支，这些分支血管随着腹腔器官的旋转，并未改变其为两层腹膜包裹的解剖基础，只是空间结构发生变化。因此，胰腺的供血血管也具有完整的系膜结构[4]。此外，虽然成年人胰腺在传统解剖学上没有系膜结构，然而通过外科锐性分离，可以在器官与器官、组织与组织之间的潜在间隙进行游离，从而恢复其胚胎发育时期的筋膜结构，筋膜包绕器官及周围组织即构成了“外科系膜”。通过尸体解剖入路分析，Treitz间隙、Toldt间隙和胰后间隙所在的腹膜后间隙是胰腺系膜切除的外科解剖层面所在，而腹腔干和肠系膜上动脉是胰腺系膜切除的标志和界线，这为胰腺系膜和全系膜切除理念提供了解剖学基础[5]。

二、TMpE范围和临床应用

全系膜切除这一手术理念是由英国学者Heald等提出，最初应用于低位直肠癌的治疗上，称之为全直肠系膜切除（total mesorectal excision，TME）。Gockel等[2]于2007年通过解剖5具尸体提出胰腺系膜概念，同时参照TME理念，首次提出全系膜切除，希望通过加强胰腺后方胰腺系膜的切除，提高胰头癌的R0切除率，降低局部复发率，从而改善预后。2012年Adham和Singhirunnusorn[6]首次提出了胰腺系膜三角的概念来界定胰腺系膜切除的范围，规定前界是肠系膜上静脉和门静脉的后壁，后界为腹主动脉及下腔静脉前缘，内界是肠系膜上动脉和腹腔干右侧缘，将该区域内的淋巴、脂肪、神经、血管等组织清扫作为胰后组织清扫的标准化范围。结合术后病理检查结果，应用全系膜切除理念，有42例达到了真正意义上的R0切除，R0切除率高达80.7%（42/52）。

Kawabata等[7]将胰腺系膜定义为胰头及钩突部与肠系膜上动脉之间的软组织，包括胰十二指肠下动脉和Treitz筋膜腹侧的淋巴、神经及血管结构。由于胰十二指肠下动脉多起源于肠系膜上动脉左缘，因此，全系膜切除范围还应包括肠系膜上动脉左侧组织、十二指肠第三、四部系膜，以及由第一空肠支供血的近端空肠系膜，由此提出“胰十二指肠系膜”及相应的“全胰十二指肠系膜切除（total meso-pancreatoduodenum excision，tMPDe）”的概念，将全系膜切除在冠状面上的范围拓展至肠系膜上动脉的左侧，确保后腹膜切缘的彻底清扫。该理论强调对肠系膜上动脉全周清扫，比前述的胰腺系膜切除范围有所扩大，使得该组的R0切除率提高至93%，远高于对照组（标准胰十二指肠切除术组）的60%。

我们自2010年开始开展胰头癌TMpE，并在国内较早地阐述全系膜切除的理念和手术切除范围[8]。从胰腺解剖学看，胰腺固有筋膜在胰腺前后方分别形成胰腺前筋膜和后筋膜，并在横结肠系膜前发生融合。胰腺前筋膜向上延续为网膜囊后壁的一部分，后筋膜由包绕胰腺和十二指肠的胃十二指肠系膜后层的后叶与腹后壁腹膜相融合[9]。由此，经过多年的摸索和临床研究，我们将胰腺系膜分为前系膜和后系膜，相应地，胰头全系膜切除包括前系膜切除和后系膜切除两部分。前系膜切除范围包括结肠中静脉右侧的横结肠系膜前叶、胃网膜右动脉侧的大网膜、胃左静脉右侧的小网膜及门静脉、肝固有动脉、肝动脉周围的淋巴脂肪组织，还包括胃窦、十二指肠、胆总管等周围器官[8]。后系膜的上下界目前没有明确的定义，我们通常以肠系膜下动脉水平为后系膜下界，清扫肠系膜下动脉周围的结缔组织，沿腹主动脉前方向近心端清扫至腹腔干起始处上方2cm，清扫腹腔干周围的结缔组织，该水平为胰腺后系膜切除的上界。左侧生殖静脉作为胰腺后系膜左侧后界，肠系膜下静脉为左侧前界[8,10]，腹主动脉和下腔静脉作为后系膜后界，清扫前方和动静脉间的淋巴神经组织。

从胰头部淋巴结引流方向来看，该部位前方淋巴结向上注入腹腔干淋巴结，向下注入肠系膜血管周围淋巴结；而后方淋巴结引流除向左注入腹腔干外，还可注入肠系膜上动脉根部、胆总管周围、肝动脉旁及腹主动脉与下腔静脉间的淋巴结。此外，在肠系膜上动脉后方，腹主动脉、下腔静脉前方的结缔组织内存在大量神经丛。由于胰腺癌常呈浸润性生长，且癌细胞具有嗜神经性，可直接侵入神经束膜间隙并沿着神经束扩散，神经浸润是影响胰头癌术后患者生存率的独立预后因素。因此，对于胰头癌而言，神经丛的切除将有助于降低术后局部复发率。切除的范围包括右侧腹腔神经节、肝总动脉旁神经丛、腹腔干旁神经丛和肠系膜上动脉右半侧神经丛（第1、2部）[11]。因此从上述来看，我们界定的后系膜切除范围符合胰头癌的淋巴结引流和神经丛分布特点，同时临床手术路径方便连贯，具有较好的临床应用价值与可行性。

此外胰头癌根治术中，目前强调清扫腹腔干、肠系膜上动脉、肝总动脉与肠系膜上静脉、门静脉组成的三角形区域内（也就是海德堡三角）的所有淋巴结、血管及神经组织，并骨骼化血管，以降低局部复发率[12]。全系膜切除通过对胰腺系膜根部清扫，即为腹腔干-肠系膜上动脉-腹主动脉轴前方，包含肠系膜上动脉和腹腔干360°，切除该范围内所有结缔组织[10,13]，实际上涵盖了海德堡三角的清扫。

我们按照上述切除范围，总结了120例胰头癌TMpE病例，发现手术操作时间、术中出血量、术后并发症的发生率、住院时间、围手术期死亡率都与目前胰头癌其他手术方式相当，说明在大型胰腺中心开展TMpE，手术安全有保障。结合病理检查，R0切除率为71.6%，提高了R0切除率[13]，后续的包括生存时间在内的临床数据还在进一步总结中。

国内杨尹默团队认为，胰腺系膜无明确的解剖学边界，在兼顾TMpE理念和对临床实践的指导，提出狭义和广义的胰腺系膜理念[14]。狭义胰腺系膜范围：上界为肝总动脉，下界为十二指肠下缘，前界为门静脉及肠系膜上静脉后壁，后界为胰十二指肠背侧融合筋膜，外侧界为十二指肠外缘，内侧界为腹腔干与肠系膜上动脉中点连线，其相应范围的手术定义为标准的TMpE，超过上述狭义系膜范围则定义为广义的TMpE。文章总结了58例胰头癌患者行TMpE的临床资料，结果发现淋巴结清扫数目增加（16.2枚比11.4枚），R0切除率明显提高（91.4%比76.7%），半年局部复发率（7.8%比23.7%）和1年局部复发率（18.2%比39.5%）均降低，总生存期延长（22.5个月比19.9个月）[15]。

由此可见，虽然至今在胰腺系膜理念指导下的全系膜切除范围仍未达到统一与规范，但众多学者都认为胰头后方区域是胰头癌术后最易导致肿瘤残留和局部复发的部位。针对该区域的全系膜切除，确实能清扫更多淋巴结，有利于精确分期，并提高胰头癌的R0切除率，延长生存时间。

张涛等[16]回顾分析了56例胰腺癌TMpE病例，淋巴结平均清扫数目23个，R0切除率达85.7%。Adham和Singhirunnusorn[6]也报道应用TMpE理念，中位淋巴结清扫数达到24枚。Ramia等[17]回顾分析了28篇国外相关TMpE的临床研究，发现TMpE术提高了胰头癌的R0切除率。徐云柯等[18]报道胰头癌患者行TMpE胰十二指肠切除术相较于标准Whipple术而言，虽然增加了术中出血量及近期手术总体并发症发生率，但术后恢复时间及手术安全性与Whipple术差异无统计学意义，且患者术后生存时间明显延长。文献报道在未行新辅助治疗的情况下，73.1%～78.4%全系膜切除标本的胰腺系膜组织内发现有肿瘤细胞浸润。TMpE能将环周切缘（circumferential resection margin，CRM）阴性率从20%提高至48.5%，CRM阴性的R0切除者有更长的中位生存期时间和更低的局部复发率[19]。

三、TMpE理念存在的问题和争议

1.胰腺系膜解剖学上是否真正存在：“胰腺系膜”的概念从提出起便伴随着争议，虽然从胚胎学上讲曾经存在胰腺系膜样结构，但出生后解剖学上系膜是否还存在？Agrawal等[20]和Bouassida等[21]对胰头后方是否存在系膜提出了质疑，他们分别通过多具尸体解剖发现，胰头及后腹膜结构之间虽然分布大量的血管、神经及淋巴组织，但并无明显的纤维鞘或筋膜样结构包绕，无确切的解剖学边界，故认为这不符合解剖学范畴内“系膜”概念。鉴于胰头颈后方不存在纤维组织或筋膜结构，很多学者认为不存在“胰腺系膜”结构。

因此，“胰腺系膜”的概念在解剖学角度是否存在，焦点在于是否存在纤维鞘或筋膜样的结构构成胰腺系膜的边界。从已得到广泛证实的直肠系膜概念中，存在无血管的纤维组织鞘，可指导实现直肠癌全系膜切除。胰腺由于与直肠具有相似的组织学和胚胎学特征，虽然不存在相对应的完整的纤维鞘或筋膜样结构，但通过外科分离，能恢复其在胚胎发育时期的纤维鞘或筋膜样结构，构成“外科系膜”。

我们认为无论对“胰腺系膜三角”，“胰十二指肠系膜”还是“胰腺系膜前后部”的定义如何，胰腺后方富含神经、淋巴组织和脂肪等，是胰头癌术后最易发生肿瘤残留与复发的部位[22]，因此带来临床手术效果的巨大差别。胰腺背部的软组织腔隙周围结构复杂，手术层面的选择须更为精细，方能达到与直肠全系膜切除术同样的效果。即使胰腺后方组织无纤维鞘或筋膜样结构包裹，缺乏解剖学层面的支持，但借用系膜的概念将该区域的软组织定义为胰腺系膜，进而用全系膜切除理念实施手术，有利于规范胰头癌根治性手术切除范围，反映了临床上对胰头癌该解剖区域的理解和重视。从这个意义上讲，胰腺系膜的概念强调了胰头癌R0切除的关键区域和整块切除的理念[23]，都是外科医师在保证安全性的前提下，尽可能减少镜下肿瘤残留，以期患者在生存期上的获益。

2.淋巴结清扫范围的争议：胰头癌TMpE与目前区域淋巴结清扫的概念和切除范围有部分重叠，胰头癌标准区域淋巴结清扫的重点为第1和2站淋巴结，包括No.5、No.6、No.8a、No.12、No.13a-b、No.14a-b、No.17a-b等。而TMpE淋巴清扫范围，是在区域淋巴清扫的基础上增加了切除No.8p、No.9和No.16b1组淋巴结，属于扩大的淋巴结清扫[24]，然而指南不推荐胰头癌扩大淋巴结清扫，甚至在多个随机对照研究中发现对患者不利[25]。因此，TMpE远期疗效是否优于区域淋巴清扫，是否能确切改善预后还需高级别循证医学证据支持。然而，随着围手术期管理措施持续改进，合理的扩大手术导致的并发症可以得到最大控制，甚至与标准手术相当，因为R0切除、降低复发是我们外科手术追求的终极目标。

从外科学角度看，腹腔干、肠系膜上动脉被视为胰腺系膜内的血供，动脉的根部为胰腺系膜的根部，而传统No.16淋巴结位于胰后间隙的后方，与整个消化道位于两个不同的层面，视为系膜外结构[4]。从这点来看，No.16淋巴结转移属于远处转移，不主张常规切除，故全系膜切除似乎与现行指南相悖[26]。此外，腹腔干、肠系膜上动脉存在广泛而重要的分支结构，不可能像直肠癌全系膜切除一样，在直肠上动脉根部离断进行完整系膜切除，使得胰头癌难以同直肠癌一样，能彻底清扫系膜根部淋巴结。故真正意义上的全系膜切除是很难做到的，也是胰腺癌术后极易局部复发的重要因素，胰腺系膜概念的建立更多是在临床理念层面而非解剖学基础之上。

四、总结

尽管胰腺系膜的解剖学定义不明确，解剖学基础还不坚实，对切除的具体范围和界限缺乏共识，但是从现有的一些研究结果来看，TMpE理念在胰头癌根治术中具有组织胚胎与解剖学依据，具有外科手术临床路径的可行性与围手术期安全性，对于指导手术医师在手术过程中完成更加精准的操作，具有重要的推动作用；对于规范切除特别是淋巴神经组织的清扫范围、提高R0切除率，具有现实的意义。同时，TMpE理念的应用，实现了包括前后系膜在内的胰头癌全系膜整块切除，为后续的病理学研究提供坚实可靠的基础，而可靠的病理学检查结果是制定治疗方案、开展临床研究的重要基石[27]。

值得注意的是，现行的TMpE手术标准不一，且多为回顾性分析，存在研究中心少、病例数少、随访时间短、循证等级不高、证据信服力差等问题。因此，全系膜切除作为一种新的手术理念和方法，效果有待进一步统一规范切除范围和多中心大样本随机对照来研究验证，客观评价其价值。

（参考文献略）

编辑：曾宇虹

初审：张俊峰

复审：李华

终审：杨扬

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