述评|胰腺神经内分泌肿瘤治疗进展与争议

学术 2024-10-11 16:50 广东

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本文作者

翁桂湖刘悦泽张太平

单位：中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院基本外科

引用本文

翁桂湖, 刘悦泽, 张太平. 胰腺神经内分泌肿瘤治疗进展与争议[J/OL]. 中华肝脏外科手术学电子杂志, 2024, 13(5):602-606.

专家简介

张太平，博士，外科教授，博士研究生导师。1995 年获中国协和医科大学外科学博士学位，2002 年4 月在美国匹兹堡大学Starzl 器官移植研究所做访问学者，2002 年5 月至2004 年12 月在美国北卡罗来纳大学基因治疗中心做博士后研究。现任北京协和医院基本外科教研室主任。兼任中华医学会外科学分会常务委员兼副秘书长、外科手术学组副组长，中国研究型医院学会胰腺疾病专业委员会主任委员，中国医师协会胰腺病学专业委员会副主任委员、美国外科学院会员（FACS）。

胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasm，pNEN）异质性强，是一种比较罕见的肿瘤。近年来，随着影像学技术的改进及发展，pNEN发病率呈持续上升趋势，特别是微小pNEN占比明显增加，对其治疗体系的进一步优化提出了更高的要求[1-3]。本文通过回顾现有指南及国内外最新研究进展，重点讨论pNEN治疗的重点与难点、热点与争议，以期进一步促进pNEN规范化治疗。

一、微小pNEN治疗热点问题

1.手术还是观察：微小pNEN主要指直径<2cm的局限性非功能性胰腺神经内分泌肿瘤（non-functional pancreatic neuroendocrine neoplasm，NF-pNEN），由于无法判断其恶性潜能，是否需要手术干预目前尚无定论。国内外指南对无侵袭征象的微小pNEN的处理逐步趋于保守，建议以观察-随访策略为主[4]。多项研究显示，在<2cm的分化良好的NF-pNEN患者中仅极少一部分表现出侵袭性特征，因此2cm界值以内的NF-pNEN仍主张以定期复查、密切随访为主[5-6]。意大利一项多中心回顾性研究同样提示针对小型、散发、无症状的NF-pNEN进行主动监测并不会增加患者的基线死亡风险，在随访中若肿瘤发生进展或出现高危征象时，仍可及时手术干预[7]。2cm直径原则有利于临床医师快速判断手术指征，但应注意，肿瘤直径并不能完全反映肿瘤生物学行为，随访策略仅适用于中低级别无功能性pNEN，对于高级别以及有功能性pNEN并不适用。

2.局部切除还是规则切除：对于微小pNEN的手术方式选择上同样存在争议，意大利维罗纳大学一项单中心倾向性匹配分析发现，尽管胰腺肿瘤局部剜除术与明显的短期术后并发症相关（术后胰瘘21.0%，出血9.9%），但其术后新发糖尿病风险更低，并且患者远期预后更好，生活质量与一般人群相当[8]；而对于胰头钩突处、距离主胰管较近、淋巴结受累的高风险NF-pNEN仍建议优先选择规则切除。如何更好地界定pNEN的生物学行为并优化治疗策略选择仍需结合其肿瘤位置、淋巴结转移、分级分期及肿瘤负荷等情况综合判断，力争在保证肿瘤根治效果的前提下最大限度保留器官功能，提高患者生活质量。

此外，基于胰腺局部剜除术在保障患者远期生活质量上的优异表现，其手术适应证的扩展也逐渐成为一个值得关注的研究方向。约翰霍普金斯大学医学院一项多中心回顾性研究显示，针对<3cm的NF-pNEN，保留实质和淋巴结的胰腺切除术与接受淋巴结清扫的肿瘤根治性手术相比在术后无病生存期（disease-free survival，DFS）及总体生存期（OS）等肿瘤学疗效上效果相当，并且前者在手术时间、术中出血量、术后并发症等方面具有一定的优势[9]。

3.是否常规行淋巴结清扫：许多研究已证实淋巴结受累是pNEN术后早期复发及不良预后的独立危险因素[10-11]。部分学者认为，即使是在直径<2cm的分化良好的pNEN中仍有约11%的淋巴结转移（尤以1～2cm范围为著），可显著影响患者生存预后，建议考虑积极的手术干预[12-13]。而一项回顾性研究结果则表明无论区域淋巴结状态如何，<2cm的pNEN实施局部剜除术或是规则切除在术后OS上差异无统计学意义[14]。类似地，约翰霍普金斯大学医学院一项回顾性多中心队列研究结果提示尽管保留实质的胰腺切除术在平均淋巴结切除数量上较根治性切除组稍低，但在平均阳性淋巴结数量上二者差异无统计学意义，并且实施保留淋巴结的切除术还有助于减少患者术后并发症而不损害其长期预后；当然，该研究也指出，术后淋巴结病理阳性组多数为胰头pNEN，其术后复发风险高，故应当谨慎挑选接受淋巴结保留手术的患者人群[9]。

二、中晚期pNEN治疗热点问题

1.G3级pNEN手术时机：针对恶性行为较高的进展期G3级NF-pNEN患者如何准确把握其手术时机尚存一定争议。部分研究提出，对于局部进展期和转移性G3级胃肠胰神经内分泌肿瘤，根据患者一般情况和合并症情况，如可接受根治性切除在一定程度上也能有效减少术后复发风险并改善患者整体预后[15]。日本一项针对高级别神经内分泌肿瘤（Ki-67>20%）的单中心回顾性研究结果则发现，手术及高Ki-67指数是其预后的独立危险因素，低Ki-67组实施手术切除相比于化疗组具有更佳的生存获益（中位OS：83.8个月比28.1个月，P=0.001），而在高Ki-67组两者之间预后差异无统计学意义[16]。此外，既往的部分组学数据及临床案例也提示某些特定类型的pNEN可进一步转化为神经内分泌癌[17-18]，尽管具体机制尚不清楚，但这也间接说明了针对高Ki-67增殖指数、快速生长、生长抑素受体阴性的高级别pNEN在实施手术治疗特别是减瘤手术前应充分评估其异质性及生物学恶变倾向，减少不必要的手术干预。

2.转移性pNEN行原发灶切除能否改善患者预后：针对pNEN伴发转移，应基于原发灶可切除性、转移灶评估（如肝转移灶分型、功能性残肝体积）综合制订手术方案，若转移灶切除困难则予以有效的减瘤手术也能带来一定的生存获益[4]。当前部分研究结果表明原发灶切除可显著改善转移性pNEN患者预后[19-20]，但需严格筛选患者，具体仍需在多学科专家指导下对综合激素相关症状、压迫症状、肿瘤生物学行为、肿瘤负荷以及pNEN出血、梗阻相关并发症发生风险加以评估。北京协和医院一项单中心回顾性研究发现，转移性NF-pNEN接受根治性手术或姑息性手术（原发灶切除或减瘤手术）后，其OS及无进展生存期（PFS）均显著改善，特别是随着Ki-67的增加，OS获益呈现出减少趋势[21]。值得注意的是，原发灶切除在协同增强肽受体放射性核素疗法（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）疗效方面也起到了重要的作用，如一项回顾性研究结果显示原发灶切除术联合PRRT序贯治疗可以有效改善生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR）阳性局部进展期或转移性pNEN患者的生存获益[22]。

3.肝移植应用指征：肝移植治疗在pNEN肝转移患者中的应用仍需严格规范。国际Milan标准建议小于60岁的分化良好、无肝外转移灶、肿瘤切除6个月内无肿瘤进展或复发、肝转移灶负荷<50%的神经内分泌肿瘤肝转移（neuroendocrine tumors with liver metastasis，NENLM）患者可考虑行肝移植手术，我国指南则推荐无肝外病灶且无法完整切除肝转移灶的G1、G2级转移性pNEN患者可考虑肝移植方案[4]。一项纳入15家国际大型医学中心共455例NENLM患者的多中心回顾性研究显示，G2期以及超出Milan标准是肝移植的预后不良因素，在严格遵守Milan原则的情况下，针对生物学行为良好的NENLM患者予行肝移植治疗后其生存获益明显优于肝转移灶切除术[23]。其它相关研究也表明肝移植手术可有效延长NENLM患者的10年生存率及DFS，但其中所涉及肝移植术后复发率较高这一难题仍不容小觑，需谨慎甄别并做好后续管理措施[24-25]。关于pNEN肝移植指征的研究尚缺乏高质量循证医学证据，结合肝源紧张等社会公共问题，肝移植应用指征把握尚需谨慎，如何甄别肝移植潜在受益人群、肝移植术后复发如何管理等问题仍有待进一步研究完善。

4.综合治疗进展：pNEN的全身治疗策略主要以缓解功能性激素分泌引起的相关临床症状以及控制肿瘤生长这两方面为主。其中控制激素相关症状及综合征上比较突出的则是以生长抑素类似药物为代表，而在控制肿瘤生长方面，则主要包括生物治疗、PRRT、化疗、分子靶向治疗、免疫治疗等。现阶段基于化疗、靶向治疗等相关药物的开发及应用极大地改善了局部进展期或转移性pNEN患者的预后[26-28]。此外，部分研究还提示pNEN的新辅助治疗可以有效改善部分临界可切除或不可切除pNEN的肿瘤大小和分期，提高根治性切除率[29]，显示出一定的前景，但其远期肿瘤学疗效尚有待进一步研究阐明。

目前基于放射性核素（⁹⁰Y，¹⁷⁷Lu）标记SSA以靶向杀伤肿瘤细胞的PRRT疗法已广泛应用于分化良好且SSTR阳性的pNEN患者，针对其干预最佳时机以及如何与其它药物序贯联合应用以增强疗效仍是研究的热点话题[30]。意大利一项针对SSA治疗后发生疾病进展的不可切除性局部进展期或转移性肠胰神经内分泌肿瘤的多中心队列研究发现，与前期化疗或靶向治疗相比，前期PRRT治疗后患者的中位PFS明显改善，但OS则差异无统计学意义，进一步亚组分析显示PRRT疗法在G3或Ki-67>10%的患者群体中并无明显生存优势[31]。德国一项回顾性研究结果则显示原发灶切除术联合PRRT序贯治疗可以明显改善SSTR阳性pNEN患者预后指标（中位PFS：18.0个月，P=0.012；中位OS：134.0个月，P<0.001）[22]。

三、总结与展望

随着相关研究的逐步完善，pNEN的治疗理念经过多年的发展已发生了根本性的改变。pNEN在治疗的过程中更强调全面性和综合性，更需要多学科团队的协作。除此以外，近年来基于CT和MRI、超声内镜等数据的影像组学技术进展在pNEN异质性、分级评估及预后预测等方面起到了重要的作用[32-34]。许多基于pNEN大小、分级、淋巴结转移风险、生物分子学特征建立预后预测模型（如R-panel评分系统）的研究亦开展得如火如荼，但其临床应用价值仍有待进一步验证[35-38]。

pNEN治疗理念逐步由传统的病情导向转变为以预后为导向[39]，着重关注患者预后核心影响因素，主张在患者的全诊疗过程中基于肿瘤分期分级评估、可切除性评估、多角度影像学评估以及联合分子生物学方法多维度、精准把握pNEN生物学行为特征，通过个体化、精细化的治疗以实现肿瘤学疗效和器官功能保留之间的最佳平衡。笔者相信，随着治疗理念的转变、多学科协作诊疗体系的进一步完善以及更多高质量前瞻性临床研究的开展，我国pNEN治疗体系将走向更加规范化、全面化的发展。

（参考文献略）

编辑：曾宇虹

初审：张俊峰

复审：李华

终审：杨扬

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