述评|微小无功能性胰腺神经内分泌瘤外科治疗进展

学术 2024-10-14 11:20 广东

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本文作者

王妍1,2,3,4 李征1,2,3,4 卓奇峰1,2,3,4 周陈杰1,2,3,4 吉顺荣1,2,3,4 徐晓武1,2,3,4, 陈洁2,5,6 虞先濬1,2,3,4

单位：上海复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科1，头颈及神经内分泌肿瘤内科5，神经内分泌肿瘤中心6；复旦大学上海医学院肿瘤学系2；上海市胰腺肿瘤研究所3；复旦大学胰腺肿瘤研究所4

引用本文

王妍, 李征, 卓奇峰, 等. 微小无功能性胰腺神经内分泌瘤外科治疗进展[J/OL]. 中华肝脏外科手术学电子杂志, 2024,13(5): 607-614.

专家简介

虞先濬，主任医师、二级教授、博士研究生导师。现任复旦大学附属肿瘤医院院长、上海市胰腺肿瘤研究所所长、复旦大学胰腺肿瘤研究所所长。国家杰出青年科学基金获得者、国家科技部“中青年科技创新领军人才”、国家百千万人才工程“有突出贡献中青年专家”、国务院政府特殊津贴、全国五一劳动奖章获得者、上海市科技精英、上海工匠、上海市领军人才、上海市优秀学术带头人。担任中国抗癌协会胰腺癌专业委员会主任委员、CSPAC中国胰腺癌多学科协作组组长、中华医学会外科学分会胰腺外科学组委员、中国医师协会胰腺病专业委员会常务委员、中国临床肿瘤学会胰腺癌专家委员会常务委员、美国外科医师学院Fellow（FACS）。获中国抗癌协会科技奖一等奖、上海医学科技奖一等奖、上海市职工优秀创新成果奖一等奖。主持国家杰出青年科学基金1项，国家自然科学基金区域合作重点项目1项，国家自然科学基金中德合作项目1项，国家自然科学基金面上项目3项，省部级项目12项。以通信作者在J Clin Oncol、Cell Res、Gut、Ann Surg、Autophagy、Clin Cancer Res、Cancer Res 等国际权威期刊发表高水平论文250余篇。

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一类起源于神经内分泌细胞和肽能神经元的肿瘤。在中国人群中，胰腺、胃、肠等消化器官是常见的发病部位，其中以胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasm，pNEN）最为常见[1]。从组织病理学角度，可将胰腺神经内分泌肿瘤分为高分化胰腺神经内分泌瘤（pancreatic neuroendocrine tumor，pNET），低分化胰腺神经内分泌癌（pancreatic neuroendocrine carcinoma，pNEC）和混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasm，MiNEN）；从是否伴有激素分泌引起临床症状可将其分为功能性胰腺神经内分泌瘤和无功能性胰腺神经内分泌瘤（non-functional pancreatic neuroendocrine tumor，NF-pNET）；根据是否具有致病性基因的胚系突变或缺失，将神经内分泌肿瘤分为散发性和遗传性。如多发性内分泌肿瘤1型（MEN1）是常染色体显性遗传内分泌肿瘤综合征，由抑癌基因MEN1突变引起，可合并有胰腺神经内分泌瘤、甲状旁腺腺瘤等。在我国，pNEN患者以神经内分泌瘤（约90%）、无功能性（约65.6%）、散发性（约90.3%）为主[2]。NF-pNET的异质性很强，可以表现为缓慢惰性生长，亦可早期出现淋巴结及肝转移。由于难以预测的恶性生物学行为，使得微小NF-pNET的处理存在争议。笔者结合单位诊疗经验，系统论述了微小NF-pNET的外科治疗进展。

一、微小NF-pNET定义

NF-pNET是指不伴有激素分泌相关临床症状的一类肿瘤，其起病隐匿，常因体检或肿块占位效应导致胰胆管受压甚至远处转移症状而被发现。而功能性pNET常产生激素分泌过量相关临床症状，如低血糖、高血糖、多发性消化性溃疡、腹泻等，因此在临床上通常较早被确诊。近些年，由于人们健康意识的提升和诊疗技术的进步，NF-pNET的临床检出率明显上升，在肿瘤较小时即被发现[3-4]。

临床上对于功能性和无功能性pNET的判定有统一的标准，而对于微小pNET的定义报道不一。有研究认为肿瘤直径≤2cm是微小肿瘤，呈相对惰性[5-10]；也有研究以3cm或4cm为界值来划分微小pNET[11-13]。根据2017年第8版美国癌症联合委员会（AJCC）的TNM最新分期标准，将最大径<2cm的无局部侵犯和远处转移且局限于胰腺内的神经内分泌瘤归为T1期，通常被定义为微小的“行为良好”的惰性肿瘤[14]。

二、微小NF-pNET的恶性行为

虽然微小NF-pNET通常被认定为惰性肿瘤，但其仍具有一定的恶性潜能，即具有淋巴结转移和肝转移的风险[11-12,15-17]。本研究列举了多个中心微小NF-pNET淋巴结转移和肝转移比例，淋巴结转移比例为6.7%～29%，肝转移比例为5.7%～37%（表1）。笔者中心的一项研究整合了监测、流行病学和结果（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）数据库1973～2012年间的981例pNEN患者以及复旦大学附属肿瘤医院2006～2016年间的140例pNEN患者，发现分化好的直径≤2cm的NF-pNET淋巴结转移率分别为12.34%和9.52%，且对于局部pNET，其淋巴结转移风险与肿瘤大小呈正相关，发生淋巴结转移的患者无复发生存期（RFS）更短[13,18-19]。因此美国国立综合癌症网络（NCCN）指南建议，对于直径1～2cm的NF-pNET应考虑进行淋巴结切除。另一项1367例直径≤2cm的微小NF-pNET患者队列中，出现区域淋巴结转移比例为29%，出现远处转移比例为10%，且随着肿瘤体积增加，远处转移发生率也逐渐增加[7]。笔者中心的一项回顾性总结中纳入509例NF-pNET，其中179例患者肿瘤最大径≤2cm，11例（6.1%）患者发生肝转移，12例（6.7%）患者发生淋巴结转移，这项研究结果更符合中国人的情况[4]。

三、微小NF-pNET恶性行为的预测

对于异质性强、恶性潜能不确定的微小NF-pNET，如果能够在术前预先判断出其是否存在恶性生物学行为，就能够指导临床决策，做出个体化精准治疗。

1.病理分级的预测：病理分级对于神经内分泌瘤的临床决策有着重要价值。有研究前瞻性收集了152例不同病理学分级的pNET患者信息并进行随访，探究影响预后的因素，发现神经侵犯、淋巴结转移、病理学G分级和性别等与患者预后相关，而病理学G分级是最强的独立预测因子；随着G分级的升高，生存时间逐渐减少[20]。但G分级通常通过手术后病理才能确定，如何在术前评估肿瘤的G分级是待解决的难题。一项多中心回顾性研究评估了术前超声内镜引导下细针穿刺活检术（endoscopic ultrasonography-guided fine needle aspiration，EUS-FNA）预测肿瘤病理学分级的准确性，EUS-FNA评估的G分级与肿瘤切除标本的组织病理学分级一致性可达80.4%；在肿瘤大小方面，直径<2cm的微小NF-pNET的细胞学G分级和组织学G分级一致性最高，可达98.1%[8]。尽管如此，EUS-FNA的准确性与内镜操作和病理诊断密不可分，需要在三甲医院进行；另外，EUS-FNA属于有创操作，且穿刺造成的炎症会对手术带来一定程度的干扰。

2.影像学对淋巴结转移的预测：欧洲神经内分泌肿瘤学会（European Neuroendocrine Tumor Society，ENETS）和AJCC分期系统中均将淋巴结状态作为pNET的RFS和总体生存期（OS）的预后指标[21-22]。如果能够借助术前影像学检查判断有无淋巴结转移，则对于术中淋巴结切除或清扫策略有重要指导意义。有研究前瞻性纳入100例患者，在术前对其进行增强CT，超声内镜（endoscopic ultrasound，EUS），⁶⁸Ga-DOTA-TOC PET等多模态影像学检查发现影像学在术前预测淋巴结转移的敏感度差（26%、19%、12%），特异度高（95%、98%、95%）[23]，提示若利用影像学手段会导致漏诊率高，可能与淋巴结转移灶中位直径较小有关。

研究表明，生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR）功能显像技术⁶⁸Ga-DOTA-TATE PET对于分化好的转移性NET具有很好的敏感度，远高于¹⁸F-DOPA PET（96%比56%）[24]，分化差的神经内分泌肿瘤的SSTR2表达低，常导致假阴性；肿瘤较小也会导致⁶⁸Ga-DOTA-TATE PET显像结果阴性，因此对于<2cm特别是合并淋巴结转移的pNET效果不佳，判断价值有限[25]；¹⁸F-氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层成像（¹⁸F-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography，¹⁸F-FDG PET）常作为低分化或高级别神经内分泌瘤的诊疗手段，作为生长抑素受体显像的补充[26-28]，但目前尚无¹⁸F-FDG PET预测微小NF-pNET恶性生物学行为的研究。

目前已有多种肿瘤研究证实，术中局部或瘤体注射ICG，结合荧光显像，能够有效示踪“前哨淋巴结”[29-32]。本中心的一项pNET术中ICG荧光定位前哨淋巴结用于诊断淋巴结转移的单臂临床试验（伦理编号2206255-8），先后在直径>2cm和≤2cm的患者中进行，以评价该方法在判断淋巴结转移的敏感度和特异度，有望在术中示踪淋巴结，指导高危淋巴结的切除活检。

3.分子病理学的预测价值：随着二代测序等分子生物学技术的进步，精准诊疗得到了进一步的发展，相关的分子标记物有望成为判断是否具有高转移风险的微小pNET的新型标志物。有研究发现，端粒维持和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路关键基因突变可能与侵袭性表型和较差的预后相关[33-35]；pNET中常通过端粒延长替代（alternative lengthening of telomeres，ALT）机制进行端粒维持，DAXX/ATRX基因丢失可促进ALT激活[36-37]。二代测序和全基因组拷贝数变异等分子生物学技术可以用来预测微小、G1/G2级NF-pNET的肝转移风险；DAXX突变，染色体增益和ALT与微小pNET的肝转移风险增加有关，而染色体丢失与较低的肝转移发生率相关[12]。术前细针穿刺活检（fine needle aspiration，FNA）也可以用于检测ALT状态和DAXX/ATRX突变[38]。

综上所述，淋巴结转移，远处转移、较高的G分级以及ALT状态和DAXX/ATRX突变等可能是微小NF-pNET是否具有恶性生物学行为的重要预测指标，在术前准确预测这些指标有助于建立个体化精准治疗策略。

四、影响治疗方式的其他因素

除了常见的侵袭性特征，患者意愿、年龄等也是影响微小NF-pNET手术决策的因素。一项多中心前瞻性500例患者研究发现，在94例手术患者中，42例（45%）归因于患者手术意愿，37例（39%）取决于医疗中心的客观条件，11例（12%）取决于主胰管是否扩张，4例（4%）取决于是否远处转移，除此之外，年龄、BMI指数也和手术决策相关[10]；另一项101例微小散发NF-pNET患者的回顾性研究中，28%接受了手术治疗，决定手术的主要原因是患者手术意愿（32%），阳性的18F-FDG PET（21.5%），主胰管扩张（17.5%），细胞学诊断为G2级肿瘤（14.5%），以及年龄较小（14.5%）[9]。

五、手术方式

目前针对pNET的手术方式主要分为保留实质的手术切除（剜除术、胰腺中段切除术、保脾胰体尾切除术、保留十二指肠的胰头切除术）和标准切除（胰十二指肠切除术、胰体尾切除合并脾切除术）。

1.保留胰腺实质的微创手术：随着外科微创技术的发展，保留胰腺实质的精细化手术应运而生，包括剜除术、胰腺中段切除术等。和标准切除相比，保留胰腺实质的微创切除可以保留胰腺较完整的内外分泌功能，消化道正常生理功能未改变，有效减少术后高血糖的发生率[39-40]。在一项810例直径<3cm、散发、NF-pNET的多中心大样本队列中，发现进行保留实质切除术的患者手术时间更短、术中出血更少；虽然术后并发症稍高，且有手术切缘阳性和淋巴结清扫不完全的风险，但长期来看保留实质手术组和标准手术组患者在OS和无病生存期（disease-free survival，DFS）上差异无统计学意义[11]。

保留胰腺实质微创手术由于创面大，胰漏发生率高于标准切除手术。在本院进行微创胰腺肿瘤剜除术的60例患者中，术后40例（66.7%）患者发生胰漏，其中生化漏13例（21.7%），B级胰漏27例（45.0%），无C级胰漏；虽然术后短期内胰漏发生率较高，但少见严重并发症，且随访观察患者未出现需胰酶辅助的消化不良和新发糖尿病，无胰漏所致出血甚至死亡患者[41]。根据国际胰漏研究小组的定义，由于消化道的完整性，胰酶未被激活，术后发生的胰漏大部分属于生化漏，保持引流通畅即可，此种胰漏并未导致更高的死亡率和总体并发症发生率。肿瘤位于胰头，与主胰管位置相近，肿瘤位于深部等是术后胰漏发生的高危因素[42-43]，因此保留实质手术主要适合边界清楚、膨胀性生长、直径较小、距离主胰管≥3mm的肿瘤[44]。综上，由于微小NF-pNET的患者具有较好的长期存活率，这使得其对手术干预后的生存质量要求较高，因此对于无淋巴结转移风险、无远处转移风险，病理分级低、无高危特征的微小NF-pNET患者，可以考虑行保留实质切除术，有效提高患者生活质量。

2.EUS引导下射频消融：EUS已从一种诊断工具转变为重要的治疗手段，EUS引导的射频消融已在包括pNET在内的多种肿瘤中得到应用，其通过电流将肿瘤组织加热至45℃以上使蛋白质变性进而使肿瘤发生坏死[45]。有研究报道其在胰岛素瘤中的作用，和标准切除相比，术后不良事件发生率较低（18.0%比61.8%），住院时间明显缩短[（3.0±2.5）d比（11.1±9.7）d]，并且术后有效率与标准切除相当（95.5%比100%）。虽然在进行EUS引导的射频消融术后16.9%出现复发，但可进行EUS引导的再消融或手术切除[46]。另有针对pNEN、转移肿瘤、胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（intraductal pancreatic mucinous neoplasia，IPMN）的EUS引导下射频消融治疗安全性和有效性的评估发现术后并未观察到相关死亡；胰腺肿瘤距主胰管≤1mm是远期不良事件的危险因素，肿瘤直径<2cm与完全消融肿瘤独立相关[47]。对于微小pNET，经过长期随访，85%以上病灶完全消失，不良事件为围手术期急性胰腺炎，发生率为14.8%[48-50]。

3.淋巴结的处理：由于淋巴结转移的风险，NCCN指南建议对1～2cm的肿瘤进行高危淋巴结切除术，而不提倡在所有直径<2cm的肿瘤中盲目进行常规淋巴结清扫术。前期研究成果对淋巴结转移与患者生存期的关系存在争议[13,51]。研究表明对肿瘤直径≤2cm的患者进行常规淋巴结切除似乎对患者的长期生存并无改善作用[7]。另有研究表明微小NF-pNET的淋巴结转移与患者预后相关[52]，故推荐进行胰周淋巴结采样或切除[53]。本中心研究的一项206例pNET患者队列中，淋巴结转移可预测G2/G3级或直径>4cmG1级患者的较差预后，而在直径≤4cm的G1级肿瘤亚组中，淋巴结是否转移与生存预后的关系差异无统计学意义。因此当肿瘤直径较小时，是否进行淋巴结切除还应将病理学G分级纳入考虑范围内[54]。

有研究根据肿瘤部位统计了转移比例较高的淋巴结。当肿瘤位于胰头时，最常受累的淋巴结为13组（69%）、17组（38%）和14组（31%）；当肿瘤位于胰尾时，最常受累的淋巴结为11组（77%）和10组（23%）[23]。进一步将手术淋巴结获得数量进行分组发现，当切除淋巴结数≤6，淋巴结转移的阳性率为6.3%，其中有无淋巴结转移与预后无关；当切除淋巴结数>6，淋巴结转移阳性率为37.3%，其中淋巴结转移与预后明显相关[54]；另有文章推荐切除淋巴结数目为5个[55]；还有文章推荐常规切除8枚淋巴结，可实现患者的最佳分期，对检出淋巴结转移和预测无复发生存期有较高的准确性[56]，是否需要进行更广泛的淋巴结取样还有待确定。

4.规则胰腺切除：根据NCCN指南，对合并高危因素的微小神经内分泌瘤，则进行标准手术治疗，位于胰头的肿瘤建议进行胰十二指肠切除术，位于胰腺远端的肿瘤推荐行远端胰腺切除术合并脾切除术。

六、辅助治疗及随访

1.辅助治疗：由于微小NF-pNET相对恶性程度低，并且病程缓慢，复发时间晚，因此对其进行常规辅助治疗意义有限。有一项关于GEP-NET辅助治疗的研究表明，无论是细胞毒性化疗还是靶向辅助治疗，患者5年RFS和OS均无改善作用，甚至低于未接受任何治疗组[57]。遗憾的是，目前尚无聚焦于微小NF-pNET患者术后辅助治疗的前瞻性或回顾性研究。但有研究根据NF-pNET手术患者的复发风险建立预测模型，对于高复发风险患者，建议开展临床研究，以评估术后辅助治疗是否能使患者获益。一项纳入211例G1/G2病理学分级的NF-pNET手术患者的研究发现预测复发的因素包括G2级别、淋巴结转移和神经浸润[58]。本中心针对接受手术的pNET患者也进行了早期复发风险分析，研究发现病理分级G3级、胰管扩张和神经浸润是术后早期复发（1.5年内）的独立预测因素[59]。将来，结合临床病理特征和基因突变，构建预测模型，甄别早期复发的高危人群，有望真正做到个体化精准治疗，延长患者术后生存时间[60]。

2.随访：直径≤2cm的NF-pNET手术患者，有研究发现3年、5年和10年RFS分别为95.1%、91.9%和75.1%[19]。由此可见，微小NF-pNET病程长，复发较晚，因此应长期、定期随访，尤其是针对具有高复发风险的人群。一项2000年到2017年间的回顾性国际性多中心关于483例微小NF-pNET患者术后远期疗效的研究发现，手术后的微小NF-pNET的5年和10年OS分别为95.7%和89.8%；5年和10年RFS分别为95.7%和93.1%。老年（>65岁）、肿瘤大小>1.5cm和淋巴结转移是OS的独立不良预后因素；神经周围浸润和Ki-67指数≥3%是RFS的独立不良预后因素[61]。一项纳入了1006例接受根治性切除术的无转移、高/中分化的NF-pNET患者的研究根据具有黄疸、疼痛等临床症状、肿瘤>2cm、Ki-67>3%以及淋巴结转移早期复发危险因素建立预后复发评分模型，将患者分为低、中、高风险组。经过24个月的随访，高风险组有33%复发，中风险组有14%复发，低风险有2%复发，因此建议低、中和高风险患者的监测间隔分别为12、6和3个月[62]。ENETS指南推荐第一年每3个月随访一次，之后每6个月随访一次[9]。

总之，NF-pNET起病隐匿，具有不确定的恶性生物学行为，而微小NF-pNET由于肿瘤较小且生长缓慢，导致目前对其是否需要进行手术切除仍存在一定争议。目前，随着国内外学者对pNET关注度的提高，以及基础研究的开展，将来有望建立微小NF-pNET生物学行为的预测模型，从而指导个体化临床决策。

（参考文献略）

编辑：曾宇虹

初审：张俊峰

复审：李华

终审：杨扬

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