专家论坛|胰腺癌新辅助化疗后可切除性评估现状及进展

学术   2024-10-30 16:52   广东  

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本文作者
张昊1,2  潘卫东1,2
单位:中山大学附属第六医院普通外科(胰腺肝胆外科)1;510655 广州市黄埔区中山六院生物医学创新研究院2


引用本文
张昊, 潘卫东. 胰腺癌新辅助化疗后可切除性评估现状及进展[J/OL]. 中华肝脏外科手术学电子杂志, 2024, 13(5):629-633.

专家简介

潘卫东,主任医师、教授、博士研究生导师。现任中山大学附属第六医院胰腺肝胆外科主任。兼任中国医师协会外科医师分会胆道医师专业委员会委员, 广东省药学会肝胆外科专家委员会主任委员,广东医学会外科学分会胆道外科学组副组长,广东省医疗行业协会门静脉高压症管理分会副主任委员,广东省老年保健协会肝癌MDT专业委员会副主任委员,广东省医师协会胰腺疾病专业委员会常务委员,广东省肝脏病协会外科手术专业委员会常务委员,广东省抗癌协会肝癌专业委员会委员。以第一或通信作者参与发表论文50余篇,其中高水平论文12篇。主持及参与国家级、省部级基金项目10余项。

胰腺癌是预后最差的肿瘤之一,5年生存率仅11%[1]。根治性手术是患者获得长期生存的重要治疗方式,但80%的患者确诊时已出现远处转移或局部进展,不适合手术。即使行手术治疗,超过70%的患者在1年内复发[2]。近年来,动脉优先”“海德堡三角切除”“动脉鞘下剥离等手术理念被提出,既往认为的解剖学不可切除被不断突破。然而,胰腺癌患者的总体预后并未显著改善。究其原因,肿瘤的生物学行为对患者预后至关重要。这迫使胰腺外科医师将目光由以往的解剖学可切除转向肿瘤学可切除。重点关注胰腺癌的生物学特性成为胰腺外科医师的一门必修课。

一、胰腺癌新辅助化疗
美国国立综合癌症网络(NCCN)指南依据肿瘤与周围组织脏器的解剖关系,将胰腺癌分为可切除、临界可切除(borderline resectableBR)、局部进展(local advancedLA)及远处转移胰腺癌。并推荐所有存在高危因素(CA19-9显著升高,肿瘤巨大,区域淋巴结转移,体重明显减轻,极度疼痛)的胰腺癌患者行新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapyNAT)。NAT也成为BRLA患者的首选治疗方案[3]。对于可切除胰腺癌患者,NAT还存在相当大的争议,尚有ALLIANCEA021806NCT04340141)、PREOPANC-3NCT04927780)、NeoFOL-RNCT05529940)、NorPACT-1NCT02919787)等一系列Ⅲ期试验正在进行。目前,临床多使用吉西他滨联合白蛋白-紫杉醇、mFOLFIRINOX等联合化疗。而随着NAT在临床开展,评估NAT的效果以便后续手术成为临床医师无法避免的问题。


二、NAT后面临的术前评估挑战
越来越多的证据显示,CT很难判断胰腺癌局部是否进展,NAT后原先肿瘤位置是否被纤维化或炎症所取代,单纯按RECIST标准辨别肿瘤是否消退存在困难[4]Ferrone[5]纳入的40FOLFIRINOX方案后手术切除的BRLA研究中,影像学评估NAT后仍有28例(70%)被归为LABR,但其实35例(92%)转化成功并实现R0切除。这提示新辅助放化疗后,仅凭影像学结果不能准确预测患者是否可切除。而另一项回顾性研究纳入59BRLA患者,由两名胰腺专业影像学医师通过CT判断,7例患者在NAT后被归为可切除,而术后病理证实30例实现了R0切除[6]。虽然CT在化疗后发现肿瘤缩小,但并不足以辨别病灶是否可切除,这种现象还被另外几项研究所证实[7-8]。这些研究的结果都提示,CTNAT后的检验功效明显下降,二类错误显著增加。虽有学者表明,利用影像组学、AI阅片技术超越传统影像科医师阅片能力极限,在预测LA综合治疗后的疗效方面更准确客观,预计将作为传统CT检查的重要补充。但目前真实用于临床工作中的证据等级不高,仍需要进一步发展验证[9]NCCN指南亦指出NAT后胰腺癌的传统影像学表现与真实的病理反应不匹配,建议NAT后患者无明显的病情进展,就要尝试积极手术切除。但由于评估手段的局限性,实际临床工作中,NAT后手术指征难以把握。因此,发现NAT后新的肿瘤可切除判断指标具有很强的临床指导意义与价值。

三、NAT疗效评估方法
1.CA19-9:研究表明,动态观察CA19-9NAT后预测肿瘤对化疗的反应性及患者预后方面有一定效果。Rose[10]纳入104NAT后的PDAC患者研究发现,CA19-9降低78%相对其他组别预后更佳,CA19-9每减少1%,死亡风险降低0.025%Truty[11]研究也表明,NAT期间CA19-9升高及Lewis阴性患者预后较CA19-9正常及下降患者更差。Boone[12]回顾78例患者发现,仅在BR亚组(40例)中CA19-9减少超过50%的患者R0切除率较高(81%50%P=0.07)。笔者亦认为化疗后CA19-9降至200kU/L以下的患者更可能从手术中获益,这是由肿瘤的生物学特征所决定的。这些提示CA19-9在一定程度上可预测患者对化疗的反应性及预后,但在占比约10%Lewis抗原阴性患者中预测存在困难。且梗阻性黄疸或高胆红素血症均可导致CA19-9升高,以上原因削弱了CA19-9NAT反应性的判断效果。
2.MRI:相较于CT检查,MRI辨认肿瘤的肝转移病灶或腹膜转移有优势,可避免一些不必要的手术。但NAT后的BR患者,尤其是病灶2.5cm,肿瘤分期及可切除性评估的观察者一致性评估明显下降[13]MRI也低估了肿瘤的可切除性。原因之一可能是NAT后纤维化组织取代原肿瘤表现为血管周围低密度组织的持续存在,虽在影像学上表现为门静脉或肠系膜上静脉的变形,但并非肿瘤浸润所致。因此,对于这部分患者只要未出现肿瘤进展的其他证据,患者可耐受手术,就应积极采取手术治疗,或先行腹腔镜探查。

3.PET-CT:有学者探索了18F-氟脱氧葡萄糖PET-CT在接受NAT患者中的预后价值,发现最大标准摄取值(maximum standard uptake valueSUV)的变化与病理反应及预后相关,NAT后对化疗应答患者ΔSUV平均下降70%,明显高于无应答者[14]。另一项202例患者的研究也表明,FDG-PET成像在术前预测病理反应与预后方面明显优于CA19-9,在多因素分析中,相较于最佳CA19-9水平及放化疗,代谢成像是病理反应、无复发生存期和总体生存期的最佳独立术前预测指标[15]。这些研究充分说明PET-CT可帮助识别出对NAT反应较好的肿瘤患者。这一结论可解释为在接受新辅助治疗后,如肿瘤对药物敏感,最先反应在病灶的代谢、摄取营养方面,其次是分泌入血的CA19-9CEA等肿瘤标记物层面,最后肿瘤发生坏死、凋亡,反应在肿瘤直径、大小等形态学变化,为CTMRI所检测。

4.基因组、转录组测序:在日本肝胆胰腺外科学会(Japanese Society of Hepato-biliary-pancreatic SurgeryJSHBPS)于2021年召开的胰腺癌可切除性的新标准研讨会上,专家一致认为NAT后仅靠解剖学并不足以判断肿瘤的可切除性[16]。鉴于PET-CT非常规检查,寻找新的标志物成为重要课题。近年来随着二代测序(next-generation sequencingNGS)在肿瘤学中的普及,我们对胰腺癌潜在的基因组学、转录组学有了更深的了解。从基因角度解释并应对肿瘤的生物学行为正逐渐变成可能。一项回顾性研究发现,带有BRCA1BRCA2基因突变的患者对FOLFIRINOX方案的病理完全缓解率高达44%,而非突变携带者仅10%[17]。提示携带有DNA损伤修复(DNA damage repairDDR)基因的患者对铂类化疗药物更加敏感。而发表于新英格兰杂志的RCT研究发现,针对BRCA突变的转移性胰腺癌患者,使用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerasePARP)抑制剂奥拉帕尼的患者PFS明显高于安慰剂组[18]。另外,在携带KRASG12C突变的晚期胰腺癌患者中,索托拉西布治疗使中位无进展生存期达到4.0个月,总生存期6.9个月,疾病控制率达84%32例)[19]。尽管携带DDR相关基因突变的胰腺癌患者比例约20%,而KRASG12C突变患者占比更低,仅1%2%。但这些结果仍极大地鼓舞了研究者的信心。目前散在的靶向药物研究尚不足以改变胰腺癌患者预后现状。

近年来,部分学者通过转录组测序,尝试开发出新的胰腺癌分子亚型来区分预后不同的亚组。Moffitt[20]借鉴乳腺癌及膀胱癌的分型,按照基因表达的不同将胰腺癌分为经典亚型和基底样亚型,基底样亚型预后更差。此后Chan-Seng-Yue[21]在此基础上细分出5型。SMAD4完全缺失、GATA6扩增频率增加与经典A/B型相关,而TP53高频突变、CDKN2A完全丢失与基底样A/B型有关。不同亚型的分期、预后及可切除性具有明显区别。例如基底样A亚型在可切除疾病中少见(5%8/159),并占Ⅳ期患者的24%,且对化疗高度耐药。这类分型让患者的临床预后变得更加清晰,手术及用药更具针对性。相信随着研究基因组畸变与临床预后相关研究的积累,分子分型逐步完善并指导临床决策即将到来。

5.液体活检、类器官:正在兴起的液体活检技术也为胰腺癌的诊断与治疗带来革新。一项前瞻性研究发现,化疗后4周的胰腺癌患者血浆中检测出循环肿瘤DNAcirculating tumor DNActDNA)是PFSOS的独立危险因素[22]。相较于影像学,ctDNA更敏感,可提前23d发现疾病进展,而CA19-99.5d。提示ctDNA可能是影像学和CA19-9的有效补充[23]。但目前这些非常规检测手段费用昂贵,需根据患者具体情况综合考虑。另有研究者建议通过获取胰腺癌类器官预测肿瘤对新辅助药物化疗的反应[24]。考虑类器官目前还不完全成熟。尤其在胰腺癌类器官中缺乏足够的的细胞外基质、成熟的肿瘤免疫微环境等,其评估NAT疗效的准确性仍有待更多数据确定[25]

四、NAT后术前全身综合情况评估及MDT
胰腺癌综合诊治指南建议NAT48周进行手术治疗,但肿瘤及短时间多次化疗本身对患者的体力评分有影响[26]。化疗亦带来的心、肝、肾、骨髓造血等功能的损害,对患者全身一般情况及手术耐受带来挑战。因此充分进行个性化评估,适当缩减化疗周期。另外,患者化疗期间新发症状(黄疸、肿块、腹部疼痛),往往预示病情进展,肿瘤生物学行为差,手术可切除性较低。国内亦有学者针对CRP/ALB、嗜酸性粒细胞水平、中性粒细胞/淋巴细胞比值等术前血清炎症及营养指标与胰腺癌患者预后方面开展了一系列研究,可间接反映预后情况,为手术是否获益提供参考价值。因此术前重新对每位患者进行评估极其重要。尽管不同地区医院MDT团队水平参差不齐,但由胰腺外科、肿瘤科、病理科、影像科及超声、放疗、营养等科室组成的MDT讨论更有利于纠正专科医师的知识盲区及不足,对围手术期的决策(肿瘤分期、化疗方案、并发症处理、切除性评估等)提供更准确的意见。

五、展望
如何评估NAT后胰腺癌可切除性已成为亟须解决的临床问题,而把握手术指征对于改善患者预后至关重要。此外,随着影像组、AI阅片、肿瘤标记物、液体活检技术、基因组及转录组学的完善,类器官的成熟,相信新的方法会被尝试应用于胰腺癌可切除性评估,成为评估NAT治疗后胰腺癌可切除性的重要补充,并改变传统医疗决策,引领未来医疗发展的重要方向。
参考文献略)




编    辑:曾宇虹

初    审:张俊峰

复    审:李   华

终    审:杨   扬




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