专家论坛|新辅助治疗时代胰腺癌淋巴结清扫研究进展

学术 2024-11-01 10:56 广东

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本文作者

周倜1 吴嘉2 韩方2 徐林伟2 张宇华1

单位：浙江省杭州市临平区第一人民医院普通外科1；浙江省肿瘤医院肝胆胰外科2

引用本文

周倜, 吴嘉, 韩方, 等. 新辅助治疗时代胰腺癌淋巴结清扫研究进展[J/OL]. 中华肝脏外科手术学电子杂志, 2024, 13(5): 634-639.

专家简介

张宇华，医学博士，主任医师，硕士研究生导师。现任浙江省肿瘤医院肝胆胰外科副主任。于德国柏林Charite医科大学攻读临床医学博士，主攻胰腺癌的外科治疗，曾在日本东京大学附属东大病院肝胆胰外科研修精准肝切除和胰腺癌的外科治疗。兼任中华医学会胰腺青年精英俱乐部成员，中国抗癌协会胆道肿瘤委员会青年委员，浙江省医学会微创外科学分会青年委员。曾获浙江省技能比武外科组第一名，并获得卫生系统全国岗位能手称号。

胰腺癌是高度恶性的消化道肿瘤，近年来，胰腺癌在国内外的发病率均处于上升趋势，根据中国国家癌症中心2022年发布的报告显示，胰腺癌已上升成为国内致死人数第6位的恶性肿瘤。由于胰腺癌起病隐匿，早期诊断困难，且生物学恶性程度高，容易发生局部进展及远处转移，多数患者就诊时已失去手术机会，而对于可接受手术治疗的胰腺癌患者，术后5年生存率也仅有20%。研究表明，淋巴结清扫范围及数量与R0切除率及患者预后密切相关[1]。近年来，世界各国的外科医师探索了不同的术式及淋巴结清扫范围，越来越多的交界可切除及局部进展期胰腺癌患者获得了手术机会，提高了胰腺癌R0切除率，但患者术后复发率却仍居高不下，远期预后不佳。近年来，随着化学治疗药物、靶向及免疫药物、放疗技术的进步，以及胰腺癌多学科诊疗模式在越来越多的中心推广应用，胰腺癌的治疗进入新辅助时代，越来越多的交界可切除患者及局部进展期胰腺癌患者从新辅助治疗获益，获得了R0手术切除的机会，为胰腺癌患者带来新的曙光。但对于手术时机的选择，以及不同部位的胰腺肿瘤，在标准切除的基础上，扩大切除范围及增加淋巴结清扫数目能否实际改善患者预后尚存一定争议。本文通过回顾总结现阶段相关研究证据，概述新辅助治疗时代胰腺癌淋巴结清扫的最新研究进展及争议。

一、胰腺癌淋巴结清扫的共识

淋巴途径转移是胰腺癌转移的重要途径，也是影响患者预后和分期的重要因素。根据胰腺的解剖学特点，以及胰腺癌术后阳性淋巴结的出现概率，各国学者提出了不同的胰周淋巴结分组方法，目前被各国学者广泛接受的分组是由日本胰腺协会（Japanese Pancreas Society，JPS）提出的3站18组分组方案（表1）[2]。

胰腺癌淋巴转移发生早、转移率高，Marmor等[3]研究发现，在1990年至2010年间4831例接受手术切除的胰腺癌患者中，56%的患者术后病理检测出淋巴结转移阳性。Buker等[4]研究发现，2629例胰腺癌患者中，术后淋巴结阳性检出率为59%，且淋巴结送检数量的增加与淋巴结阳性率（lymphnode ratio，LNR）的升高明显相关。此外，越来越多研究表明，单纯的淋巴结转移状态并不能确切反映淋巴结转移程度，而LNR更能有效预测患者的预后。因此，近年来的研究及国际胰腺外科研究组（International Study Group on Pancreatic Surgery，ISGPS）均建议至少送检15枚淋巴结以确定准确的TNM分期，从而使患者获得更加规范的术后治疗，改善患者的预后。2021年美国国家癌症网络（NCCN）胰腺癌治疗指南建议淋巴结送检数量应达到11～17枚。

二、胰腺癌淋巴结清扫的争议

基于胰腺癌易于通过淋巴结途径转移的共识，从20世纪80年代开始，随着对胰腺癌转移机制认识的不断深入，淋巴结扩大清扫成为研究的热点，世界各地不同的胰腺外科中心探索了不同的术式和淋巴结清扫范围，一些研究结果也表明扩大的淋巴结清扫相比标准清扫具有明显的优势，胰腺癌的治疗经历了一段时期扩大切除及淋巴结清扫范围的阶段。

1.胰头癌的淋巴结清扫：自20世纪初Whipple首次报告胰十二指肠切除术（pancreaticoduodenectomy，PD）以来，这一手术一直是以胰头癌为代表的胰头部肿瘤的标准术式，经过众多国内外学者们不断的探索以及改良，这一手术方式日益标准化和规范化，其手术切除和淋巴结清扫范围也经历了标准到扩大再回归标准的演变。根据ISGPS形成的专家共识[5]，标准胰十二指肠切除术（standard pancreatoduodenctomy，SPD）淋巴结清扫范围包括：第5、6、8a、12b1、12b2、12c、13a、13b、14a、14b、17a、17b组（图1）。早期研究者发现，胰腺癌患者行SPD虽然手术损伤较小，但术后复发率较高[6]，分析原因认为淋巴结转移可能是预后不良的重要因素。Gockel等[7]于2007年首次发现胰腺系膜的存在，并借鉴直肠系膜的理念，提出胰腺系膜的概念。在此基础上，Adham等于2012年提出胰腺全系膜切除（total mesopancreas excision，TMpE）的概念，TMpE的清扫范围在SPD的基础上增加了第8p、9组淋巴结（图1）[8]。Wu等[9]回顾分析了120例行TMpE的胰头癌病例，R0切除率达71.6%。Safi等[10]研究显示，在未行新辅助治疗的情况下，行TMpE的患者LNR及R0切除率更高，这部分患者的总体生存期（OS）明显延长，而局部复发率则明显降低。2018年Ramia等[11]系统回顾分析了28篇关于TMpE治疗胰腺癌的临床研究论文发现，在标准清扫的基础上，行扩大包含第8p、9组淋巴结清扫的TMpE可明显提高胰腺癌患者的R0切除率，降低局部复发率，但TMpE及扩大淋巴结清扫是否能改善长期预后仍需进一步研究。

中华医学会外科学分会胰腺外科学组发布的《中国胰腺癌诊治指南（2021）》中，将胰头癌根治术的淋巴结扩大清扫范围定义为在标准淋巴结清扫范围的基础上，清扫第8p、9、12a、12p、14a、14d、16a2、16b1组，清扫范围上至肝门部，下至肠系膜下动脉起始部，右至右肾门，左至腹主动脉左侧缘，清扫该区域内所有的淋巴结与神经结缔组织。这一清扫范围与JPS提出的清扫范围相同，将完整切除胰腺系膜的区域作为手术的主要目标，在TMpE清扫范围的基础上进一步扩大对腹主动脉旁第16a2、16b1组淋巴结的清扫。2021年Wang等[12]的一项随机对照研究纳入212例可切除的胰头癌患者，所有患者按照淋巴结清扫范围不同分为标准清扫组（standard lymphadenectomy group，SG）及扩大清扫组（extended lymphadenectomy，EG），SG的淋巴结清扫范围包括第5、6、8a、12b、12c、13、14a、14b、17组淋巴结，EG在SG的基础上，扩大清扫第9、12p、14c、14d、16a2、16b1组淋巴结，结果显示，EG收获淋巴结数量明显高于SG（22～26个比16～19个），在61例接受术后化疗的患者中，两组患者术后2年OS差异无统计学意义，而SG术后2年无病生存率（disease-free survival，DFS）明显高于EG（28.25%比19.32%），术后化疗能明显提高所有患者术后2年OS，且SG患者的提高幅度较EG更明显（60.7%比37.1%）。

在最新发布的《中国胰腺癌诊治指南（2022）》中，仅保留了胰腺癌的标准淋巴结清扫范围，而删除了关于淋巴结扩大清扫范围的定义，该指南认为行淋巴结扩大清扫目前尚存争议，因此不建议在常规清扫的基础上，行扩大的腹膜后淋巴结清扫，仅建议对常规清扫获取淋巴结的数量应达15枚以上，而对于新辅助治疗后的患者，获取淋巴结的数量可少于15枚。胰腺癌诊治指南的这一改变从某种程度上弱化了淋巴结扩大清扫的推荐等级，而是更注重个体化、精准化的淋巴结清扫。杨尹默[13]认为，尽管指南共识建议行标准范围的淋巴结清扫，但在临床实践中差异较大，提倡各胰腺外科中心开展高质量的临床研究，在临床实践中，推荐PD术中行第8p、16b1组淋巴结清扫，并推荐术中对第16b1组淋巴结先行术中冰冻病理检查，手术应兼顾根治的必要性、改善预后的可能性及潜在风险。

2.胰体尾癌的淋巴结清扫：胰体尾癌的发病率较胰头癌低，但由于其起病更隐匿，多数患者就诊时已处于不可切除状态，因此，关于胰体尾癌淋巴结清扫的研究和争议也相对较少。传统胰体尾切除术因切缘阳性率高、淋巴结清扫不彻底，患者术后生存率较低。2003年Strasberg等[14]提出了一种新的胰体尾癌根治术式——根治性顺行模块化胰脾切除术（radical antegrade modular pancreatospleneccomy，RAMPS）。与传统术式相比，RAMPS的初衷在于提高胰体尾癌的R0切除率，也更重视区域淋巴结的清扫。《中国胰腺癌诊治指南（2022）》推荐胰体尾癌切除术的标准淋巴结清扫范围包括第10、11、18组（图1）。对于病灶位于胰体部者，可清扫腹腔干周围淋巴结（第9组）加部分肠系膜上动脉（第14组）+腹主动脉旁淋巴结（第16组）。而RAMPS术式的清扫范围更接近JPS提出的第二站清扫，包括第8p、14组及第16a2、16b1组淋巴结的清扫（图1）。目前对于可切除的胰体尾癌患者，指南倾向于推荐先行术前新辅助治疗，但新辅助化疗后再行RAMPS是否仍有意义尚缺乏临床研究证据。

3.第16组淋巴结清扫的争议：目前胰腺癌手术淋巴结清扫较大的争议在于是否应常规行第16组淋巴结清扫，第16组淋巴结位于主动脉旁，可分为a1、a2、b1、b2共4个亚组。根据JPS对胰腺周围淋巴结的划分，第16组淋巴结为第3站淋巴结，术前或术中冰冻发现第16组淋巴结阳性可视为远处转移，应放弃手术。Doi等[15]研究显示，在133例接受胰腺癌手术并行第16组淋巴结清扫的患者中，84%的第16组淋巴结阳性患者术后1年内死亡，其生存率仅与不可切除患者或仅行姑息手术的患者大致相同。但Sakai等[16]发现，第16组淋巴结在胰腺癌特别是胰头癌患者中阳性率较高（19%），且与第12、13、14、17组淋巴结转移密切相关，提示胰头区域的淋巴液由于肿瘤的压迫等因素，可能通过不同途径回流，并非所有的胰头癌患者第16组淋巴结均属于第3站引流。此外，Safi等[17]报道了192例因胰腺癌接受手术切除且行第16组淋巴结清扫的患者，其中41例（21.3%）患者为阳性，生存分析显示，第16组淋巴结阳性患者的中位OS与阴性患者差异无统计学意义（18.22个月比19.63个月），且术前CT考虑淋巴结转移不能作为可切除性的评估标准。Sperti等[18]研究认为，第16组淋巴结转移虽然与胰腺癌患者较差的预后相关，但并非导致不良预后的独立影响因素。Hempel等[19]的一项回顾性研究显示，第16组淋巴结阳性患者的中位OS明显高于术中发现不可切除仅行探查或接受姑息性手术的患者（14.1个月比8.8个月），第16组淋巴结阳性与阴性患者的OS差异无统计学意义。因此，关于胰腺癌患者是否应行第16组淋巴结清扫尚无定论，第16组淋巴结转移与其他远处转移是否应同等对待仍有争议。

综上所述，对于术前影像学考虑第16组淋巴结转移患者的手术时机及手术方式应个体化对待，部分第16组淋巴结转移患者仍可能从扩大淋巴结清扫中获益，能降低术后局部复发率，提高远期生存率，但仍需更多高质量研究提供可靠的证据。

三、新辅助治疗后的淋巴结清扫

随着胰腺癌的治疗进入新辅助时代，越来越多患者从新辅助治疗中获益，获得了手术切除的机会，预后得到较大改善。研究表明，新辅助治疗能明显提高可切除胰腺癌患者的生存期，且能明显减少术后并发症发生[20]。此外，多项研究结果均表明，接受新辅助治疗后的患者淋巴结清扫术后LNR明显低于直接手术组。Versteijne等[21]的一项RCT对比了行新辅助放化疗后接受手术与直接手术的246例可切除及交界可切除胰腺癌患者，结果表明接受新辅助治疗后行手术的患者R0切除率明显高于直接手术组（71%比40%），而LNR则明显低于直接手术组（23%比35%）。Murphy等[22]在一项纳入48例交界可切除胰腺癌患者的研究显示，接受新辅助放化疗后，32例获得手术机会，其中31例获得R0切除（65%），术后病理显示LNR38%。目前关于新辅助治疗后淋巴结清扫数量及范围的研究较少，且多为回顾性研究。Macedo等[23]对35599例胰腺癌患者进行的一项回顾性研究表明，接受术前新辅助治疗的患者LNR明显低于直接手术组，新辅助治疗后行手术切除且术中淋巴结清扫数量≥8枚者的中位OS明显延长（23.8个月比26.6个月），表明新辅助治疗后手术患者行足够数量的淋巴结清扫有助于改善预后。另一项对134例接受新辅助治疗后手术的可切除胰腺癌患者的回顾性研究表明，接受新辅助治疗后术中清扫淋巴结数目应达到11～18枚方能有效改善患者的预后[24]。因此，新辅助治疗后有必要通过标准甚至扩大的淋巴结清扫范围以获取足够数量的淋巴结，准确评估肿瘤对新辅助治疗的反应程度，进而预测和改善患者的预后。

四、小结与思考

胰腺癌患者的淋巴结转移状态与评估患者的预后密切相关，由于胰腺特殊的解剖位置，其处于腹腔淋巴池的“中转站”，周围淋巴引流异常复杂，胰腺癌的淋巴转移途径目前尚未被完全揭示，各国学者对于胰腺癌手术的淋巴结清扫范围的认识，也经历了从探索到扩大再回归标准的过程。无论何种手术理念和方式选择，其目的最终都是提高患者的长期生存率，但总结目前的研究，扩大的淋巴结清扫虽能提高R0切除率，但并未明显提高患者的生存率，手术并发症却可能随之升高。随着肿瘤新辅助治疗及综合治疗理念的推广，新辅助治疗在胰腺癌的治疗中取得良好的疗效，越来越多的进展期胰腺癌患者通过新辅助治疗获得手术机会，新辅助治疗被写入国内外多个胰腺癌治疗指南中，与此同时，多个指南均降低了淋巴结扩大清扫的推荐等级。这提示我们在强调胰腺癌术中淋巴结清扫重要性的同时，也要认识到单纯扩大淋巴结清扫范围的局限性，同时进一步探讨其机制。

目前关于胰腺癌新辅助治疗与淋巴结清扫的研究相对较少，且多为回顾性研究。研究结果表明新辅助治疗能降低术后LNR，这与患者的预后密切相关，因为胰腺癌在发生淋巴结转移时，虽然术前影像学可能并无远处转移的证据，但早期可能已有肿瘤微转移灶转移至全身其他部位。因此，即使手术彻底清扫局部区域淋巴结，仍需结合术后全身治疗，避免肿瘤复发及转移。此外，在免疫治疗方兴未艾的今天，肿瘤患者的免疫微环境越来越受到研究者的重视，淋巴结虽然是肿瘤细胞转移的第一站，也是构成肿瘤免疫微环境的重要部分，淋巴结中的T细胞同样是重要的抗肿瘤细胞，淋巴结内正常的淋巴细胞作为免疫屏障的一环，仍然发挥了抗肿瘤的作用。在基础研究中，一些免疫检查点抑制药物被证明能够通过激活淋巴结内的T淋巴细胞，使其进入肿瘤并杀死癌细胞。有研究者发现，免疫疗法可激活肿瘤原发灶附近淋巴结中的抗肿瘤T细胞，在肿瘤行免疫治疗之前让淋巴结保持完整，从而提高免疫治疗对实体瘤的疗效[25]。因此，这些基础研究提示，虽然切除含有转移性癌细胞的淋巴结非常重要，但过分扩大清扫可能破坏正常的淋巴结免疫功能，或许无法使患者长期获益。

综上所述，随着外科技术的进步，外科医师的追求越来越精细、精准、精确，手术相关风险和并发症也随之降低。对于外科医师来说，手术仍是治愈胰腺癌的重要手段，规范化的淋巴结清扫是阻断肿瘤转移的重要环节，但在追求极致手术技术的同时，也要认识到手术的局限性。随着新辅助理念的深入推广，应更重视综合性治疗及个体化治疗的重要性，结合术前多学科讨论，为患者制定更精准和个体化的治疗方案，慎重选择手术时机、手术方式及淋巴结清扫范围，避免不必要的手术和淋巴结清扫。同时使更多的患者通过新辅助治疗，获得R0切除机会，提高患者的长期生存率，使更多患者获益，这才是每一位胰腺外科医师的追求。

（参考文献略）

编辑：曾宇虹

初审：张俊峰

复审：李华

终审：杨扬

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