专家论坛|自身免疫性胰腺炎诊治现状

学术 2024-10-09 16:22 广东

点击上方蓝字关注了解更多精彩内容！！

本文作者

王天福王刚

单位：哈尔滨医科大学附属第一医院胰胆外科　肝脾外科教育部重点实验室

引用本文

王天福, 王刚. 自身免疫性胰腺炎诊治现状[J/OL]. 中华肝脏外科手术学电子杂志, 2024, 13(4): 492-497.

专家简介

王刚，主任医师、教授、博士研究生导师、博士后合作导师。现任哈尔滨医科大学附属第一医院胰胆外科病房副主任。兼任中国研究型医院学会胰腺疾病专业委员会青年委员会副主任委员、中国中西医结合学会普通外科专业委员会青年委员会副主任医师主任委员、黑龙江省医学会外科感染危重症专业委员会副主任委员、黑龙江省医学会胰腺外科分会青年委员会副主任委员、中国抗癌协会胰腺癌专业委员会委员、中国普通外科青年学者攀登计划成员、中华消化外科菁英会胰腺外科学组委员。担任《中华消化外科杂志》通信编委、《肝胆胰外科杂志》《世界华人消化杂志》编委。

1995年Yoshida等[1]首次提出了自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）的概念，此后逐渐被国内外学者广泛认知。2010年AIP诊断国际共识（International Consensus Diagnostic Criteria，ICDC）将其定义为一种特殊形式的慢性胰腺炎，特征为梗阻性黄疸伴或不伴有胰腺肿块、淋巴浆细胞浸润和胰腺纤维化，并且对激素治疗敏感[2]。目前，该病已在世界范围内被广泛研究及报道，但由于其临床发病率相对较低，且在不同地区流行病学特点大不相同，故各个国家对AIP诊治的认识仍未达成统一。AIP缺乏特异性的临床症状，早期诊断困难、误诊率高，我国有近1/3的AIP患者被误诊为胰腺癌[3]。临床医师应综合患者临床表现、影像学、血清学及组织病理学检查结果综合分析进行确诊，以免不必要的手术治疗给患者带来沉重打击。本文围绕近年来多个AIP诊治指南，同时结合笔者自身的临床经验，对AIP的诊治现状进行探讨、分析，以期为提高其整体治愈率提供参考。

一、AIP的分型

根据发病机制及病理特点的不同，ICDC将AIP分为两种类型：Ⅰ型AIP，即淋巴细胞浆细胞性硬化性胰腺炎，为IgG4相关疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）的胰腺表现，其病理特征是胰腺组织大量淋巴细胞和IgG4阳性浆细胞浸润、席纹状纤维化，可伴有闭塞性小静脉炎和嗜酸性粒细胞增多。临床上，IgG4-RD作为一种全身性疾病，可累及全身所有器官；与之相比，Ⅱ型AIP，也称作特发性导管中心性胰腺炎，病理表现为胰腺中小导管及腺泡细胞中大量中性粒细胞浸润，即粒细胞上皮病变[2]。目前，普遍认同免疫系统异常反应是AIP的病理机制，但具体细节仍不清楚[4]。

二、AIP的诊断

（一）临床表现

我国AIP患者多为Ⅰ型AIP，且年龄分布以老年居多，性别更倾向于男性。AIP患者的临床主要表现为黄疸，其次是腹胀、腹痛和体重减轻，亦有部分无症状患者常于体检时意外发现，提示AIP可隐匿性发病，临床表现特异性不强，值得高度重视。Ⅰ型AIP作为一种IgG4-RD，约有一半的患者伴随胰外器官受累[5]。如果患者同时伴有胆管炎、胆道梗阻、淋巴结肿大或肾积水等胰外表现，则强烈提示Ⅰ型AIP。与Ⅰ型AIP相比，Ⅱ型AIP患者更年轻，但发病率无性别差异，且更容易出现腹痛及急性胰腺炎等其他临床表现。约有10.5%的AIP患者伴随炎症性肠病[6]，其中以Ⅱ型AIP居多。

（二）血清学检查

血清IgG4水平升高是诊断Ⅰ型AIP的重要血清学标志，但并非所有Ⅰ型AIP患者的血清IgG4水平均升高[7]。尽管血清IgG4值变化对AIP的诊断有较高的特异度，但其他良、恶性疾病（如过敏、原发性硬化性胆管炎、胰腺癌、胆管癌等）亦有可能会导致血清IgG4水平的升高。因此，IgG4对AIP诊断的敏感度不高，故不能作为诊断AIP的唯一血清学指标。研究表明，与单独检测IgG4值相比，联合检测血清总IgG和IgG4水平可在不“牺牲”特异度的前提下提高AIP诊断的敏感度[8]。另外，血清IgG4与CA-199联合检测可提高鉴别诊断局灶型AIP和胰腺癌的准确性[9]。为避免误诊、漏诊，对高度怀疑胰腺癌的AIP患者进行IgG4和CA19-9定期监测是必要的。

（三）影像学检查

1.CT和MRI：AIP胰腺实质形态改变可分为弥漫型、局灶型和多灶型三种。Ⅰ型AIP常为胰腺实质弥漫性肿大，Ⅱ型AIP则以局灶型肿块多见。腹部CT和MRI有助于评价胰腺实质变化情况。典型AIP的影像学表现主要为胰腺均匀增大，呈“腊肠样”改变，密度不变或者减低，T1加权低信号且T2加权稍高信号。“腊肠样”改变的特征罕见于普通的慢性胰腺炎及胰腺癌，一经出现，应高度怀疑AIP。增强后，AIP动脉期的强化程度低于正常胰腺组织，静脉期渐进性增强，延迟期强化程度接近邻近的胰腺实质，而延迟增强的表现则有助于鉴别AIP和胰腺癌。Jia等[10]发现，动态增强MRI中，静脉期是AIP和胰腺癌的最大差异相位，敏感度和特异度分别为88.2%和70%，ROC曲线下面积可达0.85以上。虽然入组某些病例中的AIP肿块因较小影响了信号强度的测定，但也提示静脉期的差异表现可用于二者的鉴别。

胰周炎症和脂肪组织纤维化形成的“假包膜样”改变是AIP的另一个特征性影像学表现。CT可表现为等或低密度，MRI呈T1加权低信号和T2加权低信号为主的混杂信号，增强后表现为渐进性强化或延迟强化。与CT相比，MRI中的胰腺“假包膜”表现更为明显。

MRI弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）和表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）序列可以反映胰腺纤维化的程度，据此可用于AIP和胰腺癌的鉴别[11]。一项Meta分析研究表明，AIP组和胰腺癌组的平均ADC值明显不同，其中5项研究报告提示AIP组的平均ADC值明显低于胰腺癌组，另外3项研究却显示了相反的结果[12]。这些相互矛盾的结果可能是由于AIP胰腺水肿、长期慢性炎症引起的渗出和不同程度的增生所导致。此外，由于不同MRI设备和扫描参数会产生不同的截点，报告的结果也可能因研究不同而异。考虑到检查的异质性，ADC尚不可单独用于AIP的临床鉴别诊断。研究表明，胰腺延迟均匀强化、导管穿透征以及ADC值小于0.9407×10-3mm2/s，其中任何两种成像结果的随机组合都可以识别80%的局灶型AIP，特异度为98.7%，并且全部3种成像结果的组合具有100%的诊断特异度[13]。当其他非侵入性检查手段无法明确诊断时，这些结果的组合可能有助于区分局灶型AIP和胰腺癌。

2.PET-CT：PET-CT检查已被证明可用于评估AIP器官受累、指导活检和监测疾病对药物的治疗反应等情况[14]。日本一项研究发现，在胰腺癌患者中最大标准化摄取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）的水平明显高于AIP，18-氟代脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）的摄取在AIP和胰腺癌之间差异有统计学意义，并且AIP患者的唾液腺、腹膜外淋巴结、前列腺、腹膜后和肾脏的胰腺外活动明显高于胰腺癌患者[15]。18F-FDGPET-CT扫描敏感度高，能在一次检查中评估多器官受累情况，即不仅可用于发现胰外器官受累，还可发现胰腺癌的淋巴结转移或远处转移等情况，优势巨大。

3.内镜检查：ERCP所见的AIP典型胰管特征主要是狭窄范围超过主胰管的1/3、狭窄近端胰管扩张不超过5mm和狭窄部位可见侧支扩张。主胰管扩张在AIP中并不常见，若存在，应高度怀疑胰腺癌[16]。ERCP刷检相对于EUS活检在十二指肠乳头活检时更具有优势，但由于其创伤性，正逐渐被其他检查手段取代。凭借无创性及不断提高的分辨率，MRCP逐渐取代了ERCP的诊断地位，已成为检查胰管是否受累的主要手段。ERCP仅推荐用于无创影像学检查怀疑AIP而又缺乏典型表现，血清标志物正常且胰外器官无累及的情况。

AIP的超声内镜（endoscopic ultrasound，EUS）特征包括弥漫性低回声、点样/线样强回声、小叶化改变、胆管壁增厚及胰周低回声包鞘，而胰腺癌的特征则包括局灶性低回声、胰管扩张和胰周血管受累等。Guo等[17]应用AIP与胰腺癌的EUS特征建立诊断模型，在验证病例组中的敏感度为83.7%～91.8%，特异度为93.3%～95.6%，表明EUS具有较好的区分局灶型AIP和胰腺癌的能力。作为诊断胆胰疾病的“利器”，EUS可观察到胰腺实质、胰胆管的改变细节，在AIP的诊断中具有特殊作用。增强EUS甚至可以实时显示胰腺中的细小血管，动态评估血供变化情况，并监测大小≤15mm的胰腺病变。Cho等[18]发现，在增强EUS下，AIP与胰腺癌的强化方式、造影剂分布以及病灶内血管不规则情况等方面均存在差异。超声弹性评分可以根据病灶与周围胰腺实质的硬度比，区分AIP炎性肿块和胰腺癌，还可以反映AIP经激素治疗后的变化情况。

对于血清学和影像学均无法明确诊断的AIP患者，组织病理学检查便显得尤为重要。ICDC标准指出，AIP病理诊断的标本必须是通过穿刺活检或手术获得[2]。日本共识也推荐，EUS引导下的细针抽吸（fine needle aspiration，FNA）或细针穿刺活检（fine needle biopsy，FNB）可作为获得病变组织标本的可靠方法之一[19]。EUS-FNA/FNB有助于区分AIP和胰腺恶性肿瘤、AIP亚型的分类以及结合其他临床表现明确诊断AIP。在两项前瞻性研究中，FNA对AIP的诊断率并不高，组织学1级证据诊断率仅为0%和43.4%，组织学2级证据诊断率为68%和15.1%[20-21]。一项Meta分析纳入9项研究、440例患者），结果显示即使FNB与FNA的组织获取率相似，但FNB对AIP更具诊断优势，44.2%的FNB提供了组织学1级证据，而FNA仅为21.9%[22]。另一项前瞻性多中心研究显示，采用22号Franseen穿刺针的FNB相比于使用传统的穿刺针对AIP具有更高的诊断率，组织学检测率最高可达92.7%[23]，这提示EUS-FNB具有较大的诊断潜能，可用于临床实践。不同临床研究中心EUS引导下穿刺活检对AIP的诊断率不尽相同，反映了EUS和穿刺的诊断准确性不仅与足够数量的组织样本有关，还与病理学家操作的熟练程度以及染色技术密切相关。

三、AIP的治疗

1．药物治疗：ICDC指出，糖皮质激素是AIP诱导治疗的一线用药[24]。尽管糖皮质激素的疗效已经得到广泛认可，但其治疗指征和方案仍存争议。具有临床症状或合并IgG4相关其他脏器损伤是使用激素治疗的绝对指征，但不同机构对AIP的药物治疗方案仍存在争议。2020年，日本修订指南指出，由于部分无症状的AIP患者无需激素治疗或采取其他干预措施即可自行好转，故对这些患者实施“观察等待”治疗策略也是可行的[19]。但第二届国际IgG4相关疾病大会共识指出，未接受诱导免疫抑制治疗的AIP患者自行好转的可能性较小，且更容易出现疾病并发症，故推荐早期使用激素以免疾病进展[25]。

目前，大多数共识推荐用于诱导缓解的初始口服剂量为0.6～1.0mg/（kg·d）。如果患者临床症状较轻或合并糖尿病，也可减少初始剂量。2～4周后，根据患者临床表现、血清学和影像学检查结果，每1～2周减少5mg，剂量减少到维持剂量（推荐超过5mg），维持2～3个月。AIP高复发率为激素治疗的特点之一，故对于是否进行维持治疗，目前仍未达成共识。Mayo诊所建议AIP患者在激素治疗11周后停止继续使用，而更换成生物制剂和免疫调节剂控制病情，以免出现糖皮质激素相关并发症[26]。国际胰腺病协会提出，在疾病活动性低的情况下（如仅累及胰腺，胰腺表现节段性或局灶性病变，没有任何胰外器官受累时）以及治疗之后影像学表现完全缓解并且IgG或IgG4水平快速恢复正常时，激素剂量可以在3个月内逐渐减少，随后不需要维持治疗[24]。虽然有些患者在缓解后停用药物不会复发，但部分患者在减量期间复发或需要相对较大剂量来维持治疗，表明维持治疗仍是有必要的。也有很多研究表明维持治疗可有效降低疾病复发率[27]。因此，评估患者治疗期间的疾病活动性，确定维持治疗的指征对患者预后影响巨大。日本学者证明，使用M-A-A-S评分系统，分别从疼痛报告、疼痛控制、外分泌功能、内分泌功能、影像学和并发症6个层面进行评分，可有效监测AIP的疾病活动性并预测复发风险[28]。研究表明，血清IgG4水平升高的AIP患者治疗初期血清IgG4浓度会迅速降低，随后几个月里缓慢降低，但是不会回归至正常水平；若患者治疗后IgG4水平持续不降，则提示复发风险较大[29]。

对于存在激素禁忌证的患者来说，利妥昔单抗可作为单一用药进行诱导缓解，但其他生物制剂和免疫调节剂作为单一药物诱导缓解效果较差，往往需要联合激素治疗。硫唑嘌呤是临床最常用的用于诱导缓解AIP的免疫调节剂，其次是吗替麦考酚酯。目前，支持诱导或维持缓解治疗中使用其他生物制剂有效的证据仅限于一些回顾性研究、病例报道或小型临床试验，而缺少高质量的证据证明添加诸如硫唑嘌呤、环磷酰胺或吗替麦考酚酯等免疫调节剂在诱导缓解中应用的益处。

2.外科治疗：外科治疗在AIP治疗中的作用仍存在较大争议，大多数情况下，AIP患者无需外科干预。而外科治疗主要适用于激素治疗反应不佳、持续性梗阻性黄疸或病情反复发作需要长期胆道支架植入的AIP患者。研究表明，联合使用激素和胰十二指肠切除术治疗与单独使用激素治疗相比明显降低了AIP的复发风险[30]。此外，手术还适用于经激素治疗后胰腺肿大并未减轻、黄疸无明显改善，或无法鉴别AIP与胰腺癌等情况下。Javed等[31]在1例胰腺标本中同时发现了AIP和胰腺癌的病变,并在后续研究中还发现了近1/4的AIP患者存在偶发性胰腺上皮内瘤变即癌前病变。笔者认为，虽然这两种疾病之间的关系尚未完全阐明，但临床医师应该高度重视AIP与胰腺癌同时存在的可能。对于根据临床和影像学表现提示AIP诊断的患者，在确诊时需彻底排除胰腺癌存在的可能。AIP和胰腺癌可同步发生或相继发生，故临床医师在选择行非手术治疗时需更加谨慎。

3.胆道引流：胆总管下部受累是AIP最常见的胰外表现[32]，患者常因梗阻性黄疸作为首发症状入院诊治，而是否应先行胆道引流仍存在较大争议。ICDC推荐，伴有黄疸的AIP患者开始激素治疗之前应先行胆道引流；黄疸较轻者，若无明显感染迹象，可仅使用激素治疗[24]。研究表明，单独使用激素与联合使用激素和胆道引流相比，AIP患者转归结果并无明显差异[33]。大多数情况下，AIP患者的黄疸在应用激素治疗后均可缓解，无需额外行胆道引流；但患者若有严重的胆管炎或合并巨大胰腺囊肿，此时可通过介入治疗缓解症状、解除梗阻并预防感染。

四、预后

通常情况下，AIP在糖皮质激素治疗下，临床表现、实验室检查以及影像学表现皆可明显改善，短期预后良好。然而，由于对AIP的研究历史较短，对其长期预后尚不明确。既往研究表明，相比于2型AIP，1型AIP复发倾向更高[34]。AIP经多次复发之后，更容易导致胰管结石，并且表现出慢性胰腺炎的典型临床表现，即胰腺内外分泌功能不全，消化不良和糖尿病，严重者可出现脂肪泻。AIP与胰腺癌的相关风险尚不确切，有研究提出AIP可能是副瘤综合征的一种表现[35-36]。

综上，AIP与胰腺癌的鉴别诊断始终是困扰外科医师的难题,将AIP误诊为胰腺癌可导致不必要的手术，必将给患者的身心健康造成不必要的创伤和负担；而误将胰腺癌诊断为AIP则会延误患者病情和最佳治疗时机，从而导致可能危及生命的严重后果。因此,临床医师应提高对AIP的重视程度,不断拓宽诊断思路,详细询问病史，重视临床症状与辅助检查的综合分析，客观对待各项检查结果的可靠性,找出各种检查相互间的矛盾，从而提高AIP诊断的准确性,避免不必要的手术。

（参考文献略）

编辑：曾宇虹

初审：张俊峰

复审：李华

终审：杨扬

扫码关注我们

主办：中华医学会

承办：中山大学附属第三医院

电话：020-85252582

网址：zhgzwkssxdzzz.cma-cmc.com.cn

邮箱：chinaliver@126.com

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5NDAxMjk3Ng==&mid=2649459103&idx=1&sn=75ca462c8428bd7bddf93c186e2a3d6e

中华肝脏外科手术学

《中华肝脏外科手术学电子杂志》为中国科技核心期刊，由中华医学会主办，中山大学附属第三医院承办，主要报道我国肝胆胰脾外科相关基础与临床研究成果，旨在促进我国肝脏外科学术传播与交流，服务临床实践，推动我国肝脏外科学科发展。

临床研究//术前减黄方式对壶腹周围癌胰十二指肠切除术后并发症的影响

临床研究//基于DWI信号值构建局部进展期胰腺癌放化疗生存获益预测模型

临床研究//胰腺全系膜切除在胰头癌根治术中的应用价值

会议通知|第八届粤港澳大湾区肝胆胰微创外科学术会议

专家论坛|合并远处转移胰腺癌系统性治疗的梳理和展望

专家论坛|胰腺癌新辅助化疗现状和治疗策略

专家论坛|新辅助治疗时代胰腺癌淋巴结清扫研究进展

专家论坛|胰腺癌新辅助化疗后可切除性评估现状及进展

专家论坛|胰头癌淋巴结清扫再思考

专家论坛|腹腔镜保留脾脏胰体尾切除术：微创胰腺外科的合理决策

手术视频|基于“红/黄交界线”的Laennec膜入路腹腔镜第二肝门解剖法

专家论坛|胰腺全系膜切除理念存在的问题与争议

手术视频|腹腔镜下保脾胰体尾切除术

喜报|中山三院《中华肝脏外科手术学电子杂志》连续9年被收录为“中国科技核心期刊”

手术视频|腹腔镜实质优先解剖性肝中叶切除术

述评|微小无功能性胰腺神经内分泌瘤外科治疗进展

会议快讯|《中华肝脏外科手术学电子杂志》菁英学者沙龙（第一期）顺利举行

述评|胰腺神经内分泌肿瘤治疗进展与争议

专家论坛|自身免疫性胰腺炎诊治现状

会议通知|《中华肝脏外科手术学电子杂志》菁英学者沙龙

节日祝福|盛世华诞举国同庆

专家论坛|胰腺腺泡细胞癌诊断与治疗

新刊速递|《中华肝脏外科手术学电子杂志》2024年第5期目录

专家论坛|胰腺神经内分泌肿瘤新辅助治疗研究进展

网络优先发表|劈离式供肝儿童肝移植中国临床操作指南

会议快讯|肝胆外科疾病诊治新进展论坛顺利举行

专家论坛|胰腺术后出血原因及诊治策略

节日祝福|皓月迎中秋，花好庆团圆

专家论坛//慢性胰腺炎手术治疗时机与手术方式选择

节日祝福|祝您教师节快乐！

专家论坛//机器人保留器官功能的胰腺切除术临床应用

述评//胰腺神经内分泌肿瘤转化治疗进展

述评//坏死性胰腺炎相关并发症外科干预策略

网络优先发表//肝移植术后急性移植物抗宿主病诊疗中国专家共识（2024版）

网络优先发表//肝移植术后缺血性胆道病变诊断与治疗中国实践指南

广东省医学会第九次数字医学学术会议成功举行

指南与共识//原发性肝癌诊疗指南（2024年版）

会议快讯//中华肝癌菁英学院学术沙龙暨中华肝脏外科手术学电子杂志中青年编委交流会-湛江站

中国医师节|致敬每一位不平凡的你

会议通知//中华肝癌菁英学院学术沙龙暨中华肝脏外科手术学电子杂志中青年编委交流会-湛江站

会议通知//广东省医学会第九次数字医学学术会议

手术视频|3D腹腔镜先天性胆总管囊肿切除术

手术视频//腹腔镜肝Ⅲ + Ⅳ段切除术

手术视频//腹腔镜胰头部分切除并胰管-空肠侧侧吻合术（Frey术）

通知//医学视频征稿启事

新刊速递//《中华肝脏外科手术学电子杂志》2024年第4期目录

《中华肝脏外科手术学电子杂志》2024年第3期目录

手术视频//机器人辅助胰背入路保留脾血管胰体尾切除术

本刊青年编委、中山三院叶林森获2024树兰卓越工程—器官移植青年人才海外研修支持计划

分类

时事

民生

政务

教育

文化

科技

财富

体娱

健康

情感

旅行

百科

职场

楼市

企业

乐活

学术

汽车

时尚

创业

美食

幽默

美体

文摘

原创标签

时事社会财经军事教育体育科技汽车科学房产搞笑综艺明星音乐动漫游戏时尚健康旅游美食生活摄影宠物职场育儿情感小说曲艺文化历史三农文学娱乐电影视频图片新闻宗教电视剧纪录片广告创意壁纸头像心灵鸡汤星座命理教育培训艺术文化金融财经健康医疗美妆时尚餐饮美食母婴育儿社会新闻工业农业时事政治星座占卜幽默笑话独立短篇连载作品文化历史科技互联网

发布位置

广东北京山东江苏河南浙江山西福建河北上海四川陕西湖南安徽湖北内蒙古江西云南广西甘肃辽宁黑龙江贵州新疆重庆吉林天津海南青海宁夏西藏香港澳门台湾美国加拿大澳大利亚日本新加坡英国西班牙新西兰韩国泰国法国德国意大利缅甸菲律宾马来西亚越南荷兰柬埔寨俄罗斯巴西智利卢森堡芬兰瑞典比利时瑞士土耳其斐济挪威朝鲜尼日利亚阿根廷匈牙利爱尔兰印度老挝葡萄牙乌克兰印度尼西亚哈萨克斯坦塔吉克斯坦希腊南非蒙古奥地利肯尼亚加纳丹麦津巴布韦埃及坦桑尼亚捷克阿联酋安哥拉