专家论坛|合并远处转移胰腺癌系统性治疗的梳理和展望

学术 2024-11-06 11:06 广东

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本文作者

魏妙艳徐近

单位：复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科/胰腺肿瘤综合治疗部　上海市胰腺肿瘤研究所　复旦大学胰腺肿瘤研究所

引用本文

魏妙艳, 徐近. 合并远处转移胰腺癌系统性治疗的梳理和展望[J/OL]. 中华肝脏外科手术学电子杂志, 2024, 13(5): 644-650.

专家简介

徐近，主任医师，博士研究生导师。现任复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科主任、复旦大学附属肿瘤医院胰腺肿瘤综合治疗部主任。兼任中国抗癌协会胰腺癌专业委员会常务委员，中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会常务委员，上海市抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会主任委员。从事胰腺肿瘤外科工作20余年，擅长胰腺各种良恶性疾病的诊治，每年完成300多台胰腺肿瘤切除手术。获得4项国家自然科学基金，上海市卫生健康委员会杰出青年医学人才，上海市职工优秀创新成果一等奖，上海市优秀发明金奖，以第一或通信作者发表论文50余篇。

根据国内数据统计，2015年我国新增胰腺癌9.5万人，2020年新增12.5万人，发病率从第十位上升到第八位；2015年我国有8.5万人死于胰腺癌，2020年有12.2万人死于胰腺癌，病死率一直极高[1]。美国癌症协会数据显示，胰腺癌5年生存率已达12%，但仍是所有恶性肿瘤中最低的，确诊时近50%患者已合并远处转移[2]。化学治疗（化疗）、靶向治疗、免疫治疗等系统性治疗是合并远处转移胰腺癌（metastatic pancreatic cancer，mPC）的主要治疗手段，但胰腺癌对这几种治疗均不甚敏感，且相较于其他恶性肿瘤，新药研发进展缓慢。本文拟结合最新的指南及临床研究对mPC的系统性治疗作一梳理和展望。

一、mPC系统性治疗的现状

1.化疗：目前指南推荐可用于mPC的化疗药物包括：吉西他滨，氟尿嘧啶类（5-FU、卡培他滨、替吉奥），铂类（顺铂、奥沙利铂），伊立替康类（伊立替康、脂质体伊立替康），白蛋白紫杉醇等。对于mPC的一线化疗，体能状态良好者多选用联合方案，优先推荐（m）FOLFIRINOX[总体生存期（OS）为11.1个月，无进展生存期（PFS）为6.4个月][3]、吉西他滨+白蛋白紫杉醇（OS为8.5个月，PFS为5.5个月）[4]；对存在BRCA1/2或PALB2胚系突变的患者建议采用含铂类的化疗方案，如（m）FOLFIRINOX、吉西他滨+顺铂（OS为15.5个月，PFS为10.1个月）[5]。

2023年mPC化疗领域最显著进展来自于NAPOLI3Ⅲ期临床研究，即头对头比较一线化疗NALIRIFOX（将FOLFIRINOX方案中的伊立替康换成脂质体伊立替康）和吉西他滨+白蛋白紫杉醇，截至到2023年1月，中位随访时间16.1个月，NALIRIFOX组的OS较吉西他滨+白蛋白紫杉醇组延长1.9个月（11.1个月比9.2个月，P=0.04），PFS延长1.8个月（7.4个月比5.6个月，P<0.0001）[6]。作为FOLFIRINOX方案的优化版，NALIRIFOX方案的高质量证据得到认可，已写入最新发布的美国国立综合癌症网络（NCCN）指南（2023，V2.0）的一线方案，但由于OS仍未超过1年，与FOLFIRINOX相比优势似乎不明显，且增加费用，因此暂未被优先推荐。

2.靶向治疗：目前指南推荐可用于mPC的靶向药物包括：厄洛替尼（erlotinib），奥拉帕利（olaparib，铂类药物有效后，胚系BRCA1/2突变的维持治疗），卢卡帕利（rucaparib，铂类药物有效后，胚系或体系BRCA1/2、PALB2突变的维持治疗），达拉菲尼+曲美替尼（dabrafenib+trametinib，BRAFV600E突变阳性），拉罗替尼或恩曲替尼（larotrectinib或entrectinib，NTRK基因融合阳性），塞尔帕替尼（selpercatinib，RET基因融合阳性）。其中，厄洛替尼最早进入胰腺癌的一线治疗，但并无明确的针对靶点和优势人群，且在吉西他滨基础上加用厄洛替尼后，OS仅延长1/3个月，临床应用有一定局限[7]；奥拉帕利和卢卡帕利属于PARP抑制剂，有明确的针对靶点和优势人群，但目前仅用于维持治疗，尚未进入一线治疗；其余药物针对的靶点在胰腺癌中都比较罕见。

近两年在胰腺癌的靶向治疗中最重要的突破是KRASG12C靶点。KRAS突变是胰腺癌最常见的驱动突变，近90%的突变率，但遗憾的是一直无针对性的靶向治疗药物，直到近年来成功研发出针对KRASG12C突变的小分子抑制剂索托拉西布（sotorasib）和阿达格拉西布（adagrasib）。一项研究针对38例KRASG12C突变的至少二线治疗的胰腺癌患者，单药口服索托拉西布960mg/d，OS达6.9个月，PFS达4.0个月[8]，为晚期胰腺癌患者带来希望。索托拉西布和阿达格拉西布也因此被写入NCCN指南（2023，V2.0）的二线治疗，曙光微现，但G12C突变率低，在胰腺癌所有KRAS突变中不到2%。

3.免疫治疗：目前指南推荐可用于mPC的免疫治疗药物均是免疫检查点抑制剂，包括帕博利珠单抗（pembrolizumab，PD-1抑制剂），优势人群为高度微卫星不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）/错配修复缺陷（deficiency of mismatch repair，dMMR）或高肿瘤突变负荷（tumor mutation burden-high，TMB-H）；多塔利单抗（dostarlimab-gxly，PD-1抑制剂），优势人群为MSI-H/dMMR；纳武单抗（nivolumab，PD-1抑制剂）+伊匹木单抗（ipilimumab，CTLA-4抑制剂）双免疫治疗，优势人群为TMB-H。但胰腺癌一贯被学术界认为是免疫冷肿瘤，MSI-H/dMMR的比率非常低，仅占1%～2%[9]。综上，胰腺癌的免疫治疗仍在漫漫长夜中举步维艰。

二、mPC化疗的探索

1.改变现有化疗药物组合：一项针对局部进展期胰腺癌和mPC一线治疗的Ⅱ期临床试验中，头对头比较了替吉奥+白蛋白紫杉醇和吉西他滨+白蛋白紫杉醇发现，将吉西他滨替换成替吉奥后，无论是OS、PFS，还是客观缓解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）均无明显改善[10]。另一项针对mPC一线治疗的NabucCOⅠ/Ⅱ期研究，分别将FOLFIRINOX方案中的奥沙利铂或伊立替康替换成白蛋白紫杉醇，即FOLFIRI+白蛋白紫杉醇或FOLFOX+白蛋白紫杉醇，OS分别为10.2个月和10.4个月，PFS分别为6个月和5.6个月，也均未能超越FOLFIRINOX[11]。

2.序贯化疗：一项采用吉西他滨+白蛋白紫杉醇、FOLFIRINOX序贯治疗mPC的小样本Ⅰb/Ⅱ期临床研究中，OS达15.1个月，PFS达10.5个月，治疗理念是让患者在短时间内接受到更多的药物暴露，应答率高，且毒性可控，是一种潜在的方案选择，但序贯治疗进展后，后续二线治疗的选择方案有限[12]。

3.含铂类化疗方案的优势人群：存在BRCA1/2或PALB2突变的患者是含铂类化疗方案的优势人群，但在胰腺癌中这部分人群占比不超过3%，能否将优势人群扩大到占比超过10%的其他DNA损伤修复相关基因？一项Meta分析的结果支持mPC中存在同源重组缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）的患者采用含铂类的化疗方案[13]。而另一项多中心前瞻性观察性研究未能证实胰腺癌中HRD与含铂类化疗方案疗效的相关性[14]。因此尚无统一定论。

4.药物新剂型的探索：自从1997年吉西他滨的疗效超越5-FU以来，一直未能有新的单药超越吉西他滨。鉴于白蛋白紫杉醇和脂质体伊立替康的成功，化疗药物的新剂型成为胰腺癌化疗的潜在突破点。目前，已有注射用多西他赛（白蛋白结合型）和多西他赛脂质微球注射液进入胰腺癌的临床研究（CTR20222900，CTR20132581）。

三、mPC靶向治疗的探索

靶向治疗，顾名思义就是找到靶点并且能有相应的治疗药物。胰腺癌靶向治疗的探索起步并不晚，早在2008年就已通过全基因组分析揭示出胰腺癌的12条核心信号通路，包括KRAS、TGF-β、DNA损伤修复、Hedgehog等[15]，2012年又通过外显子组测序和拷贝数分析鉴定出胰腺癌的16个显著突变基因，包括最常见的KRAS、TP53、CDKN2A、SMAD4等[16]，但由于一直没有直接作用于上述突变基因的有效靶向药物，胰腺癌的靶向治疗长期停滞不前。

1.针对常见靶点的探索：胰腺癌KRAS最常见的是G12D突变，其次是G12V和G12R[17]。KRASG12D抑制剂MRTX1133在临床前研究中表现出显著的抗肿瘤作用[18]，目前已进入包括胰腺癌在内的实体肿瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCT05737706），国产的HRS-4642也已进入Ⅰ期临床研究（NCT05533463）。除KRAS突变外，还有超过10%的KRAS野生型胰腺癌，2022年美国临床肿瘤学会报道了国内完成的针对KRAS野生型局部进展期胰腺癌和mPC的Ⅲ期临床试验，在单药吉西他滨基础上加用尼妥珠单抗（nimotuzumab），OS从8.5个月延长到10.9个月，PFS从3.6个月延长到4.2个月[19]。

TP53和CDKN2A的下游，调控细胞周期的CDK4/6可能作为潜在的联合治疗靶点。Goodwin等[20]发现CDK4/6抑制剂和ERK-MAPK抑制剂的联合治疗通过协同阻断CDK4/6诱导的ERK、PI3K、抗凋亡信号传导和MYC表达的代偿性上调，协同抑制胰腺癌细胞系和类器官的生长，并因此启动了一项针对KRAS突变胰腺癌的Ⅰ期临床试验，在KRAS下游ERK-MAPK抑制剂（优立替尼，ulixertinib）的基础上联合CDK4/6抑制剂（派柏西利，palbociclib）（NCT03454035）。此外，另一项联合KRAS下游PI3K/mTOR抑制剂吉达利塞（gedatolisib）和派柏西利的Ⅰ期临床试验（NCT03065062）也在入组中。同时，与TP53形成合成致死效应的WEE1靶点，如WEE1的抑制剂AZD1775，正开展联合吉西他滨和（或）放疗用于不可切除胰腺腺癌的临床研究（NCT02037230、NCT02194829）。

Qiang等[21]在胰腺癌原位动物模型中发现，SMAD4密切相关的TGF-β阻断抗体NIS793能增强化疗药物的敏感性。针对mPC在一线吉西他滨+白蛋白紫杉醇化疗基础上加用NIS793的多中心、随机、双盲Ⅲ期临床试验daNIS-2研究正在入组中（NCT04935359）。

2.抗间质治疗：众所周知，胰腺癌间质丰富，可能影响化疗的疗效。Hedgehog信号通路是间质形成的重要通路，一项针对mPC在单药吉西他滨化疗基础上加用Hedgehog信号通路抑制剂维莫地尼（vismodegib）的Ⅰ/Ⅱ期研究发现并未能延长OS和PFS[22]。近年来，一项针对mPC在吉西他滨+白蛋白紫杉醇化疗基础上加用维莫地尼的Ⅱ期临床研究，结果并未显著改善生存[23]。由于既往的抗间质治疗研究没有选择优势人群，VanCutsem等[24]选择在透明质酸表达高的mPC中进行Ⅲ期临床试验，然而并未发现在吉西他滨+白蛋白紫杉醇化疗基础上加用抑制剂PEGPH20能延长OS和PFS。

3.抗血管生成治疗：肿瘤的生长都需要供血和营养，抗血管生成是一种潜在的抗肿瘤治疗策略。但胰腺癌是一种乏血供的肿瘤，一项Meta分析提示在局部进展期胰腺癌和mPC中，单药吉西他滨化疗基础上加用抗血管生成治疗可以延长PFS，但并未转化为OS的延长[25]；尽管OS不延长，但PFS的延长说明有一部分患者对抗血管生成治疗敏感，关键是如何选择优势人群。早在2014年Gore和Korc[26]发现，针对胰腺癌抗间质治疗后血管生成会增多。由于化疗药物白蛋白紫杉醇也有抗间质的作用，笔者单位发现在吉西他滨+白蛋白紫杉醇化疗后再联合抗血管生成治疗能提高对肿瘤的控制[27]，也因此在申请相关临床试验。

4.PARP抑制剂的优势人群：类似于扩大铂类化疗药物优势人群，一项旨在扩大奥拉帕利联合帕博利珠单抗用于铂类化疗有效后维持治疗的临床试验正在开展（NCT04666740），共分为3组人群：（1）核心HRD人群，包括BRCA1/2或PALB2突变；（2）非核心HRD人群，包括ATM、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、CHEK2、FAM175A、FANCA、FANCC、NBN、RAD50、RAD51、RAD51C、RTEL1共14个突变；（3）没有上述基因突变，单纯是铂类化疗药物有效。

四、mPC免疫治疗的探索

胰腺癌中只有不到2%的患者是免疫检查点抑制剂的优势人群。mPC免疫治疗的重点一方面是如何将免疫冷肿瘤变成免疫热肿瘤，扩大免疫检查点抑制剂的适用人群；另一方面则是寻找新兴的免疫疗法。近年来，通过基因改造的手段提高T细胞受体对特异性肿瘤细胞抗原的识别和进攻能力的“T细胞受体重新定向”技术备受关注。

1.改造免疫冷肿瘤：Philip等[28]在研究KRAS野生型胰腺癌的分子特征时发现，KRAS野生型和突变型胰腺癌中PD-L1的表达差异无统计学意义，但KRAS野生型MSI-H（4.7%比0.7%，P<0.05）和TMB-H（4.5%比1%，P<0.05）的比例明显更高，提示KRAS的突变可能是造成胰腺癌免疫冷肿瘤的重要原因。针对KRASG12C的索托拉西布和阿达格拉西布已经进入指南，目前也有数项针对包括胰腺癌在内的实体肿瘤进行联合PD-1抑制剂的研究（NCT04185883，NCT03600883，NCT03785249）。

胰腺癌间质丰富，间质中大量成分形成免疫抑制微环境，联合抗间质治疗是潜在改造冷肿瘤的方法。我们前述的透明质酸抑制剂PEGPH20和化疗联合失败，但会不会改善免疫抑制的微环境？除了靶向肿瘤免疫微环境的免疫抑制成分外，还有一种补充策略是增强适应性免疫系统的细胞毒性能力。然而，尚未解决的临床需求是对“冷”肿瘤的免疫治疗效果，这种肿瘤在治疗开始时就缺乏明显的T细胞浸润。靶向CD40受体的激动剂单克隆抗体通过将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”（T细胞肿瘤浸润增加），理论上可作为单一疗法抗肿瘤，也可与免疫检查点抑制剂联合用药，发挥协同作用，克服耐药性，提高肿瘤免疫杀伤能力。然而PRINCE研究结果阴性，纳武利尤单抗（nivolumab，抗PD-1）和（或）索替加利单抗（sotigalimab，CD40激动抗体）联合吉西他滨+白蛋白紫杉醇并未明显延长总生存[29]。

2.新兴免疫疗法：嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）是指分离提取出患者的T细胞，在体外进行基因修饰后扩增回输到患者体内继续扩增、识别杀伤具有相应特异性抗原的肿瘤细胞。针对CLDN18.2靶点的CAR-T在转移性胰腺癌的后线治疗中已有初步探索[30]，目前本中心正在牵头开展CAR-T用于胰腺癌术后辅助治疗的临床研究，该研究是在CLDN18.2表达阳性、已完成根治性切除手术后的胰腺癌受试者中进行的一项开放标签、单臂、多中心、Ⅰb期探索性临床试验，以评估胰腺癌辅助化疗序贯CAR-T治疗的初步疗效、安全性、细胞代谢动力学。鉴于术后CA19-9升高是胰腺癌早期复发的强预测因子，即使影像学检查未见复发，也可以考虑根据CA19-9来进行治疗决策及挽救治疗，而通过靶向增强宿主本身对于肿瘤的免疫力可能是胰腺癌的重要突破方向。基于上述研究背景和理论依据，研究以期为CAR-T用于胰腺癌术后CA19-9异常人群的临床治疗探索新思路和新模式。

T细胞受体嵌合型T细胞技术（T cell receptor-gene engineered T cells，TCR-T）识别的是HLA-抗原肽复合物，针对的是某一特定的抗原表位，靶点特异性较高。Leidner等[31]报道了1例晚期胰腺癌患者接受基因工程技术克隆表达靶向KRASG12D突变的异体HLA-C*08:02限制性T细胞受体的自体T细胞单次输注后，患者内脏转移灶消退（根据RECISTV1.1版：整体部分缓解率达72%），且持续6个月。

根据抗原表达和递呈方式的不同，治疗性肿瘤疫苗包括细胞载体疫苗、病毒载体疫苗、蛋白/多肽、核酸等类型。mRNA疫苗是指编码肿瘤相关或肿瘤特异性抗原的mRNA被从体外输送到自体树突状细胞，通过表达系统合成抗原以诱导免疫反应。根据靶向抗原类型不同，治疗性肿瘤疫苗包括肿瘤相关抗原和肿瘤特异性抗原，后者只在肿瘤细胞表达，特异性高，不容易形成免疫耐受和自身免疫。既往在胰腺癌疫苗治疗的临床研究中，非新抗原肿瘤疫苗疗效不佳，而新抗原肿瘤疫苗在胰腺癌的Ⅰ期研究中已显示初步疗效。一项由纪念斯隆-凯特琳癌症中心开展的基于mRNA的个体化新抗原特异性免疫疗法autogene cevumeran（BNT122），与PD-L1阻断剂阿替利珠单抗（atezolizumab）和化疗连用，在治疗19例接受手术切除的胰腺癌患者的Ⅰ期临床试验中获得积极结果（NCT04161755），结果表明产生免疫应答的患者无复发生存期明显延长[32]。同时，新抗原疫苗联合免疫检查点抑制剂有望增强抗胰腺癌的疗效。

五、展望

mPC主要是以化学治疗、靶向治疗和免疫治疗等系统性治疗为主，但总体疗效不佳，5年生存率不超过3%。在化疗方面，暂未出现超越吉西他滨的单药，暂无联合方案能超越FOLFIRINOX和吉西他滨+白蛋白紫杉醇，即使是NALIRIFOX也只能算是FOLFIRINOX的低毒优化版。正是鉴于白蛋白紫杉醇和脂质体伊立替康的成功，药物的新剂型可能成为胰腺癌化疗的突破口。在靶向治疗方面，针对胰腺癌常见突变一直无相应药物，以至于胰腺癌的靶向治疗长期停滞不前，直到最近出现KRASG12C的抑制剂才开始曙光微现，未来伴随着更高突变频率的G12D抑制剂的成功，胰腺癌的靶向治疗才可能实现突破；除常见突变外，抗间质、抗血管生成以及PARP抑制剂等有相对应的优势人群，突破在于如何筛选出这些优势人群。在免疫治疗方面，使用免疫检查点抑制剂的指征局限，加之胰腺癌呈免疫冷肿瘤，能应用及有效的患者极少；所以免疫治疗的重点之一是如何将冷肿瘤改造成热肿瘤[33]，再一方面就是看新兴的免疫疗法能否实现弯道超车。

（参考文献略）

编辑：曾宇虹

初审：张俊峰

复审：李华

终审：杨扬

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