慢阻肺的防治现状及进展

慢阻肺（chronic obstructive pulmonary disease， COPD）是一种异质性疾病，其特征为由气道（支气管炎、细支气管炎）和 /或肺泡异常（肺气肿）所致的慢性呼吸道症状（呼吸困难、咳嗽、咳痰、急性加重），引起持续进行性加重的气流受限肺部疾病。

在全球范围内，慢性阻塞性肺病影响了3亿多人，在2019年导致330万人死亡，成为导致死亡的第八大原因，这一巨大且不断增加的全球负担使慢性阻塞性肺病成为一个需要紧急关注的公共卫生问题。因此，为了进一步推进COPD的防治，柳叶刀慢阻肺委员会提出了六项核心策略：

（1）扩大对慢性阻塞性肺病的多种相互作用风险因素的理解;

（2）根据潜在的致病机制将疾病分类为各种类型，包括遗传学、早期生活事件、呼吸道感染以及烟草和其他环境暴露;

（3）实施更具包容性的慢性阻塞性肺病诊断，允许在不可逆转的病理变化发生之前发现轻度疾病; 

（4） 通过对 COPD 病理生理学、症状和患者的需求、能力和偏好的整体评估，制定针对疾病稳定和急性加重的个性化预防和治疗策略;

（5）除了对症治疗方案外，需要开发可治愈的方法;

（6）禁止吸烟和保持空气清洁的公共卫生预防策略。以期减少慢性阻塞性肺病的患病率。

慢阻肺的诊断

人出生时，肺部尚未发育完全，肺的生长和成熟延续至 20~25岁（女性更早），此时肺功能达到巅峰，之后随着肺生理性衰老导致的轻度肺功能下降阶段。这种正常肺功能轨迹可被妊娠期、出生期、儿童期和青春期发生的影响肺生长（继而影响肺功能峰值）的过程，和/或缩短平台期和 /或加速衰老期（继而随着年龄的增长，肺功能下降的正常速率加快）的过程进而发生改变。

图1：整个生命过程中的肺功能轨迹(A)和从孕前到老年影响肺功能轨迹和肺健康的环境和个体风险因素(B)

因此，根据慢阻肺定义、危险因素，肺量计检查吸入支气管舒张剂后第 1秒用力呼气容积 /用力肺活量（FEV1/FVC）＜ 0.7提示存在不完全可逆的气流受限，即确诊慢阻肺。（此为GOID指南中的COPD诊断标准，而目前国内大部分采用FEV/FVC>92％预计值作为判断标准）

COPD常见的临床症状

COPD的症状包括慢性和进行性呼吸困难、慢性咳嗽、咳痰、胸闷或疲劳。

气流受限导致的呼吸困难是COPD的主要症状，但在在FEV 1 下降到预测值的约50%-60%之前，呼吸困难症状可能并不明显。呼吸困难的原因是多因素的，但主要是肺实质破坏和弹性回缩力的丧失，这导致在呼气过程中小气道塌陷，从而呼气时间延长，除此之外，气道通气阻力增加（如黏液阻塞、气道水肿、支气管张力增加、气道壁重塑）同样会增加呼吸困难。

当通气需求增加且呼气时间减少时，在静息时（肺气肿引发的肺弹性回缩力丧失而导致静态过度充气）和 /或运动期间（由于气流阻塞而导致动态过度充气），会发生肺过度充气。

图2 气管塌陷导致静态过度充气和FRC增加

肌少症在慢性阻塞性肺病中很常见，由于肌肉量减少导致运动能力下降和呼吸困难加剧，从而增加了呼吸困难的影响，呼吸困难进一步导致运动耐力降低。

纤毛黏液功能障碍是COPD发病机制的重要组成部分，气道黏液蛋白的失调是一个关键的病理过程。黏液纤毛功能障碍也可导致慢性支气管炎，从而导致痰液的产生-清除过程失衡。

图3 COPD肺组织病理改变

慢阻肺急性加重是指由于细菌、病毒感染、环境污染物或其他气道刺激引起的气道炎症，并且由局部炎症发展至全身炎症，表现为呼吸道症状增加需要额外的治疗。急性加重的临床特征是气道炎症的初始增加，导致气道水肿、粘液产生和支气管收缩，之后引发灾难性的级联反应。

图4 慢阻肺急性加重

慢阻肺的治疗

慢性阻塞性肺病最常用的药物治疗方法包括抗胆碱能药物、β2受体激动剂、吸入糖皮质激素、抗生素、黏液调节剂和磷酸二酯酶-4抑制剂，它们都有不同的作用机制。

表1 COPD的药物治疗

慢性阻塞性肺病的非药物治疗与药物治疗相补充，可改善症状和生活质量，预防疾病进展，提高生存率。这些措施包括行为改变，如戒烟和自我管理、肺康复、多学科团队的全面综合护理、外科干预、家庭氧疗、无创通气和姑息治疗等。

表2 COPD的非药物治疗

COPD随访

慢性阻塞性肺病是一种复杂的进行性疾病，因此在随访时进行常规、个性化的监测/评估至关重要。国际和国家指南建议对稳定、非加重的患者每年至少进行一次随访，并在急性加重后1-4周进行随访，以进行全面、全面的医学评估，包括肺活量测量、症状负担记录和COPD药物优化。

为了消除健康差异并在全球范围内实现公平获得护理的目标，应努力提高随访工具的可用性和可及性，可即时监测居家患者的症状及识别急性加重。

图5：通过远程工具管理呼吸道症状新发或急性加重的COPD患者流程图

COPD防治目前存在的问题

虽然目前关于慢阻肺的防治取得了一定的进展，但仍存在各种各样的问题，这些困难存在于以下关键领域:

(1)多个重叠风险因素的影响;

(2)缺乏和不敏感的诊断工具;

(3)复杂、不可预测和不充分的治疗;

(4)低收入人群中不成比例的风险和经济负担；

(5)卫生保健系统的错位和协调不足，以及

(6)研究资金不足

吸烟是COPD的主要和最典型的原因，但其他重要和被忽视的风险因素包括遗传、早期生活事件(包括子宫内发生的事件)、感染和有害环境暴露。

早产与COPD的发展有关，并且由于低收入环境中产妇和产前保健不足、新生儿护理的进步(导致极早产儿存活率的提高)、产妇年龄的变化以及辅助生殖技术导致多胎分娩的增加，早产正在增加。

在世界许多地方，结核病和艾滋病毒的流行率仍然很高，两者都与气流限制有关。此外，每年有200多万儿童死于肺炎;肺炎感染的幸存者在年轻成人时往往不能达到最大的肺功能，因此易患慢性阻塞性肺病。此外，世界上40%以上的人口仍然暴露在高水平的室内空气污染中。

肺通气功能检查是COPD诊断的基础。以第一秒用力呼气量(FEV1)与用力肺活量(FVC)之比小于0.7或小于调整后的正常下限作为阻塞性通气功能障碍的金标准。此方法便于流行病学调查和对症治疗的发展但它对慢性阻塞性肺病的看法过于简单化。但仅依赖肺功能测定诊断COPD不能很好地预测症状、运动能力和整体生活质量，也不能反映疾病的异质性和识别早期COPD不及时。

COPD识别诊断不及时是由于多种因素的综合作用，包括缺乏预测性生物标志物、未被充分认识的临床症状、与无症状或轻微症状相关的长时间疾病活动，以及依赖肺通气功能检查。

图6 COPD识别诊断不及时

目前的观察结果对1976年制定的Fletcher和Peto对COPD的传统概念提出了质疑，即COPD是一种由吸烟引起的自我造成的疾病，与肺功能的加速下降有关，并最终导致持续的呼吸系统症状。但越来越多的证据表明，吸烟以外的其他因素也会导致慢性阻塞性肺病。这些危险因素可能具有不同的病理生理机制和临床表现，从而影响诊断和治疗。并非所有吸烟者都会发展为慢性阻塞性肺病，也并非所有慢性阻塞性肺病患者都会吸烟或随着年龄增长而加速肺功能衰退。

考虑到这一点，Stolz等人提出了一种新的COPD分类。该方法定义了五种类型，这些类型捕获了COPD病因的变化，并反过来与潜在的分子驱动病理生理学联系起来。提出的五种类型即遗传相关的COPD、早期生活事件相关性COPD、感染相关性COPD、吸烟相关性COPD以及环境暴露相关的COPD。

图7 慢阻肺的5个类型

此外，尽管多年来一直强调肺功能测定在COPD诊断中的关键作用，但这项简单的技术仍普及率仍不足，在世界范围内的常规使用更少，因此，需要 实施更具包容性的慢性阻塞性肺病诊断，允许在不可逆转的病理变化发生之前识别疾病，如CT或间接方法（如显示气体交换减少或呼吸力学受损）显示肺受损或气道重塑的诊断方法。

图8：全球利用肺功能通气检查(A)、胸部CT (B)和胸片(C)诊断COPD的比例

治疗上最突出的不足是缺乏治疗方法。现有的药物治疗主要针对症状(通常只有有限的效果，包括咳嗽和痰液的产生)，只能部分减轻肺功能损害、呼吸系统症状，但并没有逆转潜在的气道重塑，肺气肿和疾病特征的血管异常。

在过去的25年里，在COPD的药物或非药物治疗方面几乎没有什么创新，在精准医学方法的发展方面，该疾病远远落后于其他高发病率和死亡率的疾病。已经进入市场的药理学创新主要是长效、双联或三联吸入支气管扩张剂和糖皮质激素。

此外，监测治疗反应通常具有挑战性，如很少有标志物可靠地预测对现有COPD治疗的反应性。血液生物标志物如C-反应蛋白和降钙素原可反应对抗生素治疗。嗜酸性粒细胞计数稳定期吸入糖皮质激素的反应有关，并可预测病情加重时对糖皮质激素的治疗反应。

几乎所有COPD的危险因素都与社会积极发展不足有关，当中低收入国家与高收入国家进行比较时，这些差异最为明显，可能的原因是由于吸烟、室内外空气质量差、住房不合格以及获得健康食品和医疗保健的机会有限等风险因素的聚集性。

此外，慢性阻塞性肺病在世界范围内的经济负担很高，这不仅是因为该病的患病率、病程长、治疗费用高，还因为非正规护理人员的费用高、过早退出劳动力造成的生产力损失以及因病缺勤率增加。显而易见，穷人、弱势群体和弱势群体尤其受到这些因素的影响。

通过43个国家的国家呼吸学会进行的一项在线调查显示，药物和非药物干预措施的可及性差异大，即使是在许多高收入国家，获得活瓣手术、肺减容手术和肺移植等先进治疗的机会也有限。

图9：中低收入、中高收入和高收入国家治疗慢性阻塞性肺疾病的药物疗法 （A） 和非药物疗法 （B） 的可用性

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