糖尿病与癌症的共病管理：强调癌症患者中糖尿病管理的重要性，并提出了综合治疗计划的必要性。
新的专业领域：“糖尿病肿瘤学”作为一个新的专业领域，结合了糖尿病学和肿瘤学的特定专业知识和技能。
流行病学和风险：糖尿病患者患癌症的风险增加，以及癌症患者中糖尿病的高发生率。
生物学联系：糖尿病与癌症之间可能的生物学机制，包括microRNA失调等。
癌症治疗对糖尿病的影响：癌症治疗，如化疗、靶向治疗和免疫疗法，对糖尿病患者血糖控制的影响。
糖尿病筛查和治疗调整：建议在癌症治疗前对糖尿病患者进行筛查，并根据治疗需要调整降糖治疗。
药物对代谢的影响：特定药物如糖皮质激素、化疗药物、靶向治疗药物和免疫检查点抑制剂对葡萄糖代谢的影响。
血糖管理：在癌症治疗期间实现良好血糖控制的重要性，并提出了个体化的血糖控制目标。
支持性和姑息治疗：支持性和姑息治疗在改善癌症及糖尿病患者生活质量中的作用。
代谢急症：癌症患者中高血糖和低血糖的发生，以及糖尿病酮症酸中毒（DKA）和高血糖高渗状态（HHS）的管理。
慢性并发症的监测和管理：在癌症治疗期间监测和预防糖尿病慢性并发症的重要性。
副肿瘤性低血糖和高血糖：由神经内分泌瘤引起的葡萄糖稳态受损的情况。
教育和培训：对“糖尿病肿瘤专家”进行综合培训课程的建议，以更好地管理糖尿病和癌症患者的临床情况。
多学科团队合作：内分泌专家和肿瘤专家之间合作的重要性，以及为患者提供个性化治疗方案的必要性。
预防和健康生活方式：一级预防和健康生活习惯在降低糖尿病和癌症风险中的作用。
癌症患者的糖尿病管理
编/译 陈康
重点
这份多学科共识立场文件侧重于确定一个新的专业领域，即“糖尿病肿瘤学”。
提供了对癌症和糖尿病共同管理的重要概述，以实施综合治疗计划以支持患者。
作者小组包括来自不同科学协会的多学科专家小组。
近年来，癌症管理有了显著进展，专注于多学科团队方法，以提供最佳的患者治疗，并解决患者治疗过程中可能出现的各种合并症、毒性和并发症。糖尿病和癌症的并发给全世界的医务人员带来了重大挑战。这些疾病的管理需要一种整体方法来改善患者的整体健康状况、治疗结果和生活质量，预防糖尿病并发症和癌症治疗副作用。
在本文中，多学科专家小组对癌症和糖尿病的共同管理进行了批判性概述，越来越关注确定一个新的专业领域，即“糖尿病肿瘤学”，并提出了新的共同管理模式糖尿病患者的癌症患者，以改善他们的治疗。为了更好地支持患有糖尿病的癌症患者，并确保肿瘤专家和糖尿病专家之间的高水平协调治疗，“糖尿病肿瘤学”可以代表一个新的专业领域，结合了特定的专业知识、技能和培训。
介绍
癌症和糖尿病 （DM） 是全球最普遍和最严重的两个健康问题之一，它们的发病率和患病率在过去十年中显著增加。
癌症或糖尿病的诊断会显著影响个人的生活；更重要的是，它们的共存会影响生活质量 （QoL）、患者治疗和生存。
据估计，很大一部分肿瘤患者（8%至18%）也患有糖尿病。几项研究揭示了糖尿病与癌症之间的复杂关系。
最近，除了通常提出的用于解释这种关系的常见发病机制（例如高胰岛素血症、高血糖、慢性炎症、药物治疗、手术结局）外，还提出了新的生物学机制，例如干预 DM 和癌症发病机制的途径的 microRNA 失调，可能是这两种病理状况之间密切相关的原因。
然而，需要更多的研究来更好地了解这两种疾病之间的生物学联系，旨在制定更有效的治疗策略和更好的管理。
虽然这两种疾病之间的确切关系尚不完全清楚，但糖尿病患者患多种癌症的风险更高。流行病学证据表明，糖尿病患者患癌症的风险增加，包括胰腺癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌和膀胱癌。因此，必须强调一级预防和健康的生活习惯，特别是定期运动、健康饮食和戒烟，以降低患糖尿病和癌症的风险。
一些研究报告了糖尿病患者的癌症相关死亡率增加。糖尿病和癌症之间相互作用的几个方面可能决定了这一趋势。
糖尿病相关合并症可能会影响癌症治疗选择，患者可能接受不太积极的治疗，可能导致不佳方法和更差的结局。
最近的一项研究证实，2 型糖尿病 （T2DM） 患者的癌症死亡风险明显高于一般人群。所有类型的癌症死亡风险加起来高出18%，乳腺癌高出9%，结直肠癌高出2.4倍。这些结果可能表明乳腺癌筛查计划对患有 T2DM 的年轻女性可能有益。
肿瘤患者的高血糖是癌症治疗和姑息治疗期间的常见问题。癌症患者的糖尿病管理对于减少短期和长期并发症以及癌症治疗毒性的发生率至关重要：更好的糖尿病控制不仅可以避免延迟安排某些诊断测试（例如18F]2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描），但也增加了对治疗方案的依从性、生活质量和预后。
癌症患者的代谢控制可能受到抗癌治疗的影响，例如皮质类固醇，广泛用于术前治疗以及支持性和姑息治疗。此外，糖尿病患者的管理也可能被患者和治疗人员主要关注癌症治疗的倾向所忽视。因此，这些患者出现不良结果的风险更高。医疗保健提供者的作用对于支持和教育患有糖尿病的癌症患者在从诊断到生命终结的整个治疗计划中管理他们的血糖控制至关重要。
三种主要情况可能涉及肿瘤专家和糖尿病专家对癌症和糖尿病患者的多学科方法：有糖尿病病史的患者、既往未知的糖尿病患者和医源性糖尿病患者。
具体特征和新出现的相关临床方面总结在图1中。
近年来，癌症管理发生了重大变化，专注于多学科团队方法，以提供最佳的患者支持，并应对患者治疗过程中出现的各种合并症、毒性和并发症。
心脏肿瘤学和肿瘤肾病学等专业领域已经出现，以综合方法管理治疗毒性、合并症和癌症相关并发症，为癌症患者提供最佳治疗。
“糖尿病肿瘤学”的新趋势重点聚焦制定糖尿病患者个性化治疗方案，识别预测糖尿病患者癌症风险和预后的生物标志物，实施一级预防策略。癌症和糖尿病的共同管理需要各种医务人员（包括内分泌专家和肿瘤专家）之间的合作，并为此组建专门的专家。
“糖尿病肿瘤学”通过考虑血糖控制和长期糖尿病并发症的存在，为癌症患者管理提供了一种整体方法：这种协调的方法不仅允许个性化的治疗计划，而且可以解决这些患者的独特挑战和需求。
糖尿病专家和肿瘤专家之间相互作用
癌症患者的糖尿病管理需要一种全面和协作的方法。肿瘤专家和糖尿病专家之间的合作和互动对于实现适当的治疗水平和降低并发症的风险至关重要。每位专家都拥有一套独特的技能和知识，他们的合作有助于确保患者得到最好的治疗。有效的团队合作包括沟通、协调和合作。它需要对患者的需求、目标和意愿有共同的理解，并愿意共同努力制定个性化的治疗计划，以满足每个患者的独特需求和目标。协作还有助于改善患者治疗效果、防止错误并降低成本。
此外，与患者及其家人的互动对于提供高质量的癌症治疗、改善结果和增强他们的体验至关重要。
糖尿病和癌症患者通常有复杂的医疗和社会心理需求，有效的沟通和支持可以帮助他们应对与治疗相关的并发症。
治疗的分散是管理合并症患者的一大挑战，导致医务人员之间缺乏协调。
肿瘤内科协会 （AIOM） 和医学糖尿病专家协会 （AMD） 多年来一直密切合作，以改善针对糖尿病癌症患者的方法。
这种合作导致创建和分享一条共同的道路，以应对为此类患者提供有效治疗的挑战，特别是在“糖尿病和癌症”专门工作组中进行合作。
一个由肿瘤专家和糖尿病专家组成的多学科小组于 2015 年 1 月在都灵首次开会，以就 DM 和癌症带来的挑战达成共识，评估治疗途径对跨专业团队合作的影响，并创建基于证据的共享临床方案，以治疗不同环境中的 DM 和癌症患者（包括护士、营养师、 心理学家等）。这种伙伴关系的主要目标是为患者提供最佳的癌症和糖尿病治疗，从而降低并发症的风险并改善患者的整体生活质量。
该合作还通过多项科学举措（如调查、共识文件、评论和专家见解）促进癌症患者对糖尿病管理的认识和教育。
为了进一步改进多学科方法，与意大利内分泌学会 （SIE）、意大利药理学会 （SIF）、意大利糖尿病学会 （SID） 和意大利核医学协会 （AIMN） 等其他学会建立了共同工作组活动。
来自 AMD、AIOM、SIE、SIF 和 SID 的专家小组在本共识中概述了癌症和 DM 的临床相互作用，以及癌症 DM 患者共享管理的新模式，以提高他们的生活质量和生存率。
“糖尿病肿瘤学”的新道路
开始抗癌治疗前的糖尿病筛查和医源性高血糖的积极策略
在开始肿瘤治疗之前，应安排既往已知的糖尿病患者到糖尿病治疗门诊就诊，以评估是否存在可能影响抗癌治疗选择的糖尿病并发症，并评估当前的营养状况和需求、整体代谢控制以及主动改变当前降糖治疗的需要。
相反，许多血糖控制正常的患者可能会因为癌症治疗或支持药物而出现新发糖尿病或代谢紊乱（血脂异常、高尿酸血症、高血压）。
因此，套用一位著名的加拿大冰球运动员的话，（仅）知道糖尿病和癌症的患者在哪里并不重要，重要的是知道他/她将在哪里。这包括仔细考虑我们预计血糖控制和临床状况将如何变化，以相应地主动改变抗糖尿病治疗[例如，避免使用具有特定禁忌症和潜在不良事件 （AE） 的抗糖尿病药物 （ADD）]。
抗癌药物引起的高血糖的早期识别和积极管理，可以在早期阶段开始抗糖尿病治疗，从而改善癌症患者的治疗、营养状况和生活质量。
皮质类固醇通常会诱发（或加重）高血糖、高脂血症和其他代谢副作用。即使很难可靠地提前识别将发生类固醇诱发的糖尿病的受试者，患有特定疾病的老年患者的风险也会增加，特别是如果可以预测高剂量和长时间的类固醇治疗（表1）。
记住皮质类固醇主要影响餐后血糖水平是必不可少的。事实上，这些患者的空腹血糖可能是正常的，午餐后有相关的血糖偏移。
贫血、造血紊乱和红细胞更新改变（例如红细胞输注）可能会影响癌症患者的 HbA1c 可靠性。
AMD-AIOM 立场声明。
抗GAD、抗谷氨酸脱羧酶自身抗体；血压，血压；CGM，连续血糖监测；CV，心血管；DKA，糖尿病酮症酸中毒；FGM、快速血糖监测；FPG，空腹血糖；HbA1c，糖化血红蛋白；ICA，抗胰岛细胞自身抗体；ICI，免疫检查点抑制剂；IFG，空腹血糖受损；IGT，葡萄糖耐量异常；脂质组、总脂蛋白、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白胆固醇 （LDL-C）、甘油三酯；PPG，餐后血糖；SMBG，自我监测血糖。
在过去的二十年中，许多常用的靶向治疗[例如激酶/多激酶抑制剂、单克隆抗体以及聚（ADP-核糖）聚合酶、磷酸肌醇 3-激酶 （PI3-K） 和哺乳动物雷帕霉素靶标 （mTOR） 抑制剂] 已被证明对葡萄糖和脂质代谢以及血压和心血管 （CV） 系统产生不利影响。
因此，每个开始靶向治疗的癌症患者，以及将要接受高剂量类固醇治疗的癌症患者，都应在基线时接受适当的筛查，以确定那些需要密切监测葡萄糖和脂质代谢的人（表1）。
对于糖尿病风险增加的患者，建议在第一个月每2周监测一次空腹血糖，之后每月监测一次，同时在基线、3个月和每年监测一次糖化血红蛋白（glycated heemoglobin， HbA1c）。对于已知糖尿病患者，应建议或加强血糖自我监测 （SMBG），监测空腹和餐后 2 小时血糖水平。快速和连续血糖监测还可以为患者避免严重的高血糖和低血糖提供有价值的帮助。
最近，一种新型的永久性胰岛素依赖性糖尿病已在接受免疫检查点抑制剂 （ICI） 治疗的癌症患者中得到认可。ICIs可能在引入后6个月内引发自身免疫性糖尿病。由于严重的高血糖和酮症酸中毒可能会突然发生，糖尿病专家和肿瘤专家应该了解这种潜在风险。在这种情况下，积极主动的方法意味着应对患者进行适当的培训，以识别严重高血糖的体征和症状。由于 ICI 诱导的自身免疫性糖尿病也可能影响已知糖尿病患者，因此也应加强对这些患者的血糖水平监测。
抗癌药物对葡萄糖代谢的影响
糖皮质激素和糖尿病
人们普遍认为，糖皮质激素治疗可导致高血糖或进一步恶化糖尿病的原有疾病。然而，在葡萄糖耐量正常的患者中，新发糖尿病的发生并不常见。
糖皮质激素对葡萄糖代谢的影响是剂量依赖性的，尽管它只会导致空腹血糖水平轻度升高，但伴和不伴已有糖尿病患者的餐后血糖都会大幅升高，主要发生在下午和傍晚，以及对外源性胰岛素的敏感性受损经常被观察到。糖皮质激素诱导的高血糖可能是由于肝脏葡萄糖生成增加和脂肪组织和骨骼肌中葡萄糖摄取抑制，以及β细胞胰岛素生成减少所致。
由于这些原因，在开始糖皮质激素治疗之前和整个治疗过程中，应密切监测血糖，并开始抗糖尿病治疗，或在必要时考虑调整。
虽然类固醇诱发的糖尿病的危险因素主要包括高龄和较高的体重指数，对于所有服用糖皮质激素的患者，应考虑血糖水平监测。临床医生应针对糖皮质激素诱导的糖尿病患者与已有糖尿病患者相同的血糖目标。
重要的是，高血糖随着糖皮质激素剂量的减少而改善，并且通常在停药时逆转；因此，正在服用增加内源性胰岛素可用性（胰岛素或磺酰脲类药物）的 ADD 并逐渐减少糖皮质激素剂量的患者应密切监测其血糖水平，因为存在危及生命的低血糖的风险。
化疗和糖尿病
同时患有糖尿病和接受化疗的癌症患者出现血糖问题的风险更大。大约10%-30%的癌症患者在化疗期间可能会出现高血糖症。
虽然这通常是治疗期间的暂时情况，但它可能会发展成一个长期问题。已知有几种化疗药物会引起高血糖，即使在没有糖尿病的患者中也是如此。顺铂、5-氟尿嘧啶和放化疗与高血糖有关。
化疗和类固醇联合使用（经常用作术前用药）会增加高血糖的风险，并可能导致新发糖尿病或加重现有糖尿病，这可能导致治疗期间的并发症，例如剂量减少或中断。
癌症患者血糖控制不佳与更严重的癌症病程和 AE 有关，例如中性粒细胞减少、感染，甚至死亡率增加。
对于已有糖尿病和相关健康问题的患者来说，接受化疗可能具有挑战性，这可能导致心血管问题、肾脏疾病或神经病变。化疗药物会加重肾功能和神经性并发症。糖尿病患者应充分了解化疗药物的风险和益处，预防脱水以避免急性肾损伤应是重中之重。
铂类衍生物和紫杉烷类等化疗药物也会导致周围神经病变。这些药物通常用于治疗各种类型的癌症。根据症状类型和使用的药物，DM患者更有可能出现神经病变，这是化疗的副作用。神经病变症状的严重程度可能会在较高剂量的化疗中增加。糖尿病患者在化疗后可能会出现更持久的神经病变，症状在治疗后持续长达 2 年。
进行meta分析来分析DM对接受辅助化疗的胰腺癌患者临床结局的影响。结果显示，接受胰腺癌化疗的糖尿病患者存活率降低，肿瘤变大。此外，患有DM的胰腺癌患者在化疗后死亡的风险更高。
靶向治疗和糖尿病
酪氨酸激酶抑制剂 （TKI） 和 mTOR 抑制剂的靶向治疗增加了各种类型癌症的治疗可能性。TKI 和 mTOR 抑制剂干扰葡萄糖代谢可伴有低血糖或高血糖，即使对于相同的分子。TKI 和 mTOR 抑制剂与高血糖症的高发病率相关，据报道发生率为 15%-50%，取决于用作抗癌疗法的分子。高血糖通常发生在 TKI 治疗的前 3-4 周内。TKIs可能通过多种机制影响葡萄糖代谢，但分子机制尚不清楚。第一代和第二代 TKI 影响葡萄糖代谢。
糖尿病、葡萄糖耐量异常和代谢综合征的患病率因 TKI 分子而异。然而，最能引起糖尿病的药物似乎是尼洛替尼/nilotinib和克唑替尼/crizotinib（分别高达 40% 和 49%），而据报道伊马替尼和达沙替尼也会引起低血糖。一种可能的机制可能是胰岛素抵抗增加和β细胞功能降低，胰岛素分泌受损。另一个提出的机制是潜在地抑制糖原合成和/或糖原分解的激活，抑制外周葡萄糖摄取。TKI 可对 1 型糖尿病 （T1DM） 和 T2 型糖尿病产生降血糖影响，并改善血糖。据报道，在接受舒尼替尼或伊马替尼治疗的非糖尿病患者中，可有严重的低血糖症。
依维莫司是一种口服mTOR抑制剂。mTOR 存在于两种不同的大蛋白复合物中：mTORC1 和 mTORC2。已发现高血糖与依维莫司之间存在关系。39
mTOR 对葡萄糖稳态的影响很复杂，具体取决于 mTORC1 活性水平。mTORC1 促进胰岛素抵抗并改善胰岛素分泌。mTOR抑制引起的高血糖也可能是由于胰岛素分泌减少所致。
依维莫司的高血糖风险似乎因肿瘤类型而异。在肾细胞癌中观察到最高，在乳腺癌、肝细胞癌和神经内分泌肿瘤 （NET） 中观察到最低。
生长抑素类似物和糖尿病
长效生长抑素类似物 （SSA） 用于治疗神经内分泌瘤、肢端肥大症和库欣病。
目前有两种第一代SSA（奥曲肽和兰瑞肽）以及一种第二代生长抑素受体激动剂帕瑞肽。SSA 已被证明可降低肢端肥大症患者的生长激素和胰岛素样生长因子-I （IGF-I） 水平，并有助于 NET 患者的无进展生存期。
SSA还抑制催乳素、促甲状腺素、胆囊收缩素、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）、胃泌素、胃动素、神经降压素、促胰液素、胰高血糖素、胰岛素和胰多肽的分泌；还抑制外分泌，包括唾液腺分泌淀粉酶、盐酸、胃蛋白酶原和胃肠粘膜内因子、胰腺的酶和碳酸氢盐、以及肝脏中的胆汁。此外，SSAs会抑制葡萄糖、脂肪和氨基酸的吸收。
在最常报告的 AE 中，SSA 对葡萄糖稳态有负面影响。正如SSA所预期的那样，帕瑞肽显示出良好的安全性，但高血糖程度较高。
奥曲肽和兰瑞肽通常诱导轻微的葡萄糖代谢异常。奥曲肽和兰瑞肽报告了口服葡萄糖耐量试验期间胰岛素分泌减少的高血糖。
健康志愿者的机制研究表明，帕瑞肽相关的高血糖是由于胰高血糖素样肽 （GLP）-1、GIP 和胰岛素分泌减少所致；然而，它与餐后胰高血糖素分泌完整有关。
AE，如高血糖和糖尿病，被归类为 3 级和 4 级毒性（根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语 5.0 版），发生率高达 20%。葡萄糖和 HbA1c 水平在帕瑞肽治疗开始后不久增加。
免疫疗法和糖尿病
ICI通过增强免疫系统靶向癌细胞的能力，彻底改变了各种癌症的治疗。然而，最近的研究表明，这些药物也可能诱发糖尿病的发展。
具体而言，已发现 ICI 在低比例的患者中诱导新发 DM，例如细胞毒性 T 淋巴细胞抗原4 （CTLA-4） 和程序性细胞死亡蛋白 1 （PD-1） 抑制剂）。
在这些药物中，PD-1抑制剂（包括帕博利珠单抗和纳武利尤单抗）和程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂（如度伐利尤单抗）比单独的CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗）更容易诱发糖尿病。ICI 诱发的 DM 的发展可表现为新发胰岛素依赖性 DM 或原有 T2DM 恶化。这种现象背后的机制尚不完全清楚，但它被认为与免疫相关，类似于 T1DM。
抗 PD-L1 和抗 CTLA-4 的联合治疗已被证明对癌症患者 DM 的发病有显著影响。虽然 ICI 诱发的 DM 的中位发病时间为4.5 个周期后，但在 ICI 联合治疗中，已发现它发生得更早（中位 2.7 个周期）。
癌症治疗期间的血糖管理
鉴于高血糖和不受控制的糖尿病对癌症患者预后的潜在负面影响，对于患有糖尿病的癌症患者，在整个治疗路径（在住院和门诊环境中，在积极抗肿瘤治疗之前、期间和之后）实现良好的血糖控制是必要的。
与没有癌症的糖尿病患者相比，癌症患者的糖尿病管理需要“范式改变”。在过去几年中，越来越多的证据表明，人们开始考虑对糖尿病患者采取早期和主动的多模式方法，以降低与糖尿病相关的心血管风险。最近的国际指南支持在患有动脉粥样硬化性 CV 疾病和/或心力衰竭的 DM 患者的治疗途径中早期使用某些类别的 ADD 药物，例如钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂 （SGLT2is） 和 GLP-1 受体激动剂 （GLP1-RA），以减少心血管事件和心血管相关死亡率和心力衰竭住院率。
此外，这些建议与“经典”建议放在一起，即在大多数非虚弱的糖尿病患者中实现严格的血糖控制，以最大限度地降低慢性糖尿病并发症的风险。
尽管不应低估糖尿病癌症患者的心血管风险和并发症，但应仔细评估治疗选择和血糖目标并个体化。在这种情况下，治疗目标从预防慢性并发症和控制心血管风险转变为维持可接受的血糖水平、最大限度地减少药物相互作用和 AE 以及改善营养状况，最终目的是改善患者的健康状况和对癌症治疗的依从性。
在患有糖尿病的癌症患者中，各种因素有助于确定血糖目标。特别是，总体体能状态、预期寿命、疾病分期、低血糖风险、合并症和治疗人员的存在对于评估血糖目标和自我监测 （SMBG） 频率至关重要。
在预期寿命长、合并症有限且受控且年龄较小的情况下，应以更严格的血糖目标为目标。相反，体能状态差、预期寿命短、低血糖风险大和年龄较大，需要一个不那么严格的目标来避免症状性高血糖和低血糖。在姑息治疗和“临终”环境中，应进一步放宽血糖目标，并将 SMBG 频率降低到最低可接受水平。
另一个区别在于评估血糖状态的方法。鉴于贫血的频繁发生和输血的需要（特别是在血液系统恶性肿瘤中），HbA1c 测量在评估血糖控制时经常会提供不准确的结果。
此外，短期血糖偏移（尽管意义重大，如类固醇诱导的高血糖）通常不会影响 HbA1c 水平。因此，在这种情况下，SMBG 代表了患有 DM/血糖异常的癌症患者的宝贵选择。
在特定病例中，例如血糖变异性/不稳定性高的患者（例如胰腺切除术患者、免疫疗法诱导的自身免疫性糖尿病患者），应考虑使用葡萄糖传感器，同时考虑患者的特征、当地资源和患者/治疗人员是否适合该技术。
在选择抗糖尿病治疗类型之前，还应评估上述临床因素。此外，还应考虑各种类别的 ADD 的安全性、药物相互作用和癌症治疗类型（及其对高血糖/糖尿病恶化的可能贡献）。
癌症治疗通常与频繁的不良事件有关，尤其是涉及胃肠道的不良事件（例如恶心、呕吐、腹泻），严重加重患者的生活质量。在处方具有胃肠道不良事件潜力的 ADD 时应注意，例如二甲双胍、阿卡波糖和 GLP1-RA。
此外，虽然二甲双胍通常是ADD治疗糖尿病的首选，但应记住彻底评估肾功能及其恶化的风险，癌症患者通过接触肾毒性抗肿瘤药物和静脉注射造影剂更容易受到伤害。在需要给予碘造影剂的影像学检查之前，也应暂时停用二甲双胍。
SGLT2 i虽然可有效降低心血管风险和治疗心力衰竭，但存在脱水和泌尿生殖系统感染的风险，在积极癌症治疗和随后的免疫抑制环境中可能具有临床意义。因此，应彻底评估它们的使用情况。
这种肿瘤性疾病通常伴有分解代谢状态，可促进厌食、体重减轻和恶病质。应仔细评估糖尿病癌症患者的营养状况，并应谨慎权衡使用具有已知减肥效果的 ADD（例如二甲双胍、SGLT2is、GLP1-RA）。
在这种情况下，胰岛素也因其灵活性和效率而受到青睐，可以代表产生合成代谢作用的首选治疗方法。
尽管如此，尽管胰岛素的使用对很大比例的糖尿病癌症患者有用且几乎没有禁忌症，但其本身具有显著的低血糖风险，并且需要充分教育患者和治疗人员了解其日常管理和 SMBG/传感器的使用。
一些癌症治疗可通过诱导显著的胰岛素抵抗或减少胰岛素产生，导致严重的代谢和血糖紊乱，对糖尿病的发生或恶化有贡献。
了解高血糖发生的潜在机制对于选择最合适的抗糖尿病治疗至关重要。例如，具有已知胰岛素增敏作用的 ADD 可能是治疗与某些激酶抑制剂（例如尼洛替尼、普纳替尼、阿培利西布）、mTOR 抑制剂（例如依维莫司）或皮质类固醇治疗相关的高血糖的首选药物。
相反，在相对或绝对胰岛素缺乏的情况下，例如免疫疗法诱导的自身免疫性糖尿病、胰腺癌相关性糖尿病或胰腺炎后糖尿病，胰岛素治疗是强制性的。
鉴于糖尿病患者发生各种传染病（包括COVID-19）严重并发症的风险较高，以及与肿瘤疾病和治疗相关的相对免疫抑制，糖尿病患者也应接种国际糖尿病联合会（IDF）推荐的疫苗，以降低死亡率和发病率风险。
癌症和糖尿病患者的支持性和姑息性治疗
支持性和姑息治疗对于糖尿病和癌症患者的整体治疗计划至关重要。这些疾病可能难以管理，患者通常需要各种支持性服务。医务人员需要共同努力制定计划，以满足患者的癌症和糖尿病相关需求。
支持性治疗可能包括有关血糖水平管理、ADD管理、生活方式改变的培训和支持，以及获得可以提供症状管理、营养和情感支持的多学科医务人员团队。
对于出现神经病变、慢性疼痛、与治疗毒性相关的症状或癌症进展（如疼痛、恶心或疲劳）的患者，姑息治疗服务也可能是必要的。总体而言，对糖尿病或癌症患者的支持性和姑息性治疗旨在改善他们的生活质量，并为他们提供控制症状和维持功能状态所需的资源。
糖尿病和血糖控制受限的癌症患者经常会出现疼痛和虚弱加重，治疗毒性的发生率较高，如恶心、呕吐、食欲下降、腹泻和体重减轻，这可能导致营养不良和肌肉减少，伴有骨骼肌质量下降和功能状态下降。
营养摄入对于控制糖尿病和癌症至关重要。均衡的饮食，包括足够的蛋白质和卡路里，可以帮助患者改善血糖控制，保持体重，提高整体力量和能量水平，降低与糖尿病相关的并发症的风险。
此外，运动已被证明对糖尿病和癌症都有保护作用，不仅在预防环境中，而且在患者旅程的每个阶段，通过适应性和个性化的方法，保持肌肉质量并降低或延缓肿瘤恶病质的风险。
然而，患有糖尿病的癌症患者的营养需求可能因临床状况、合并症、癌症部位和分期以及年龄等多种因素而异。
这些患者需要在多学科团队中保证专业和个性化的营养支持，并为口服和肠外补充剂提供特定的干预措施。
用于糖尿病癌症管理中具有挑战性的临床情况
代谢急症
高血糖和低血糖更可能发生在糖尿病和癌症患者中。疲劳、脱水、呕吐和腹泻、恶病质和感染等疾病会引发急性糖尿病并发症，如外科和医疗程序。
糖尿病酮症酸中毒 （DKA） 和高血糖高渗状态 （HHS） 是危及生命的疾病，导致几例糖尿病相关死亡（DKA患者约为 0.4%，在 >65 岁患者中达到 2%，HHS 高达 20%）。
DKA的主要特征是高血糖、酮血症和代谢性酸中毒，伴有高阴离子间隙，而HHS的特征是高血糖、高渗和脱水，但无明显酸中毒（见表2）。
虽然前者与胰岛素的绝对短缺或缺乏有关，但胰岛素的内源性产生在 HHS 中持续存在：尽管不足以为胰岛素敏感组织提供葡萄糖，但足以防止脂肪分解和随之而来的生酮（图 2）。
正常血糖性糖尿病酮症酸中毒（EDKA）也可能在特定情况下发生，其诊断可能因没有高血糖和酮尿症而延迟。
由于SGLT2is的引入，EDKA的发病率最近有所增加。由于腹泻和呕吐或因食物摄入减少导致的酮症倾向状态引起的血管内容量不足、住院和手术都是 EDKA 的诱发因素，因此应密切监测接受这些 ADD 治疗的肿瘤患者。
血浆葡萄糖水平 <250 mg/dl 可出现在钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂的 EDKA 中。
DKA 的临床表现相对较快，而 HHS 可能需要数天或数周。常见症状包括多尿、多饮、体重减轻和虚弱，与血管内容量不足相关的体征有关。在 DKA 和 HHS 中，都可能出现神经系统体征和症状。相反，EDKA 患者可能不存在多尿和烦渴，而这些患者会出现疲劳和不适。重度酮症酸中毒也可能表现为急腹症。
在肿瘤学中，DKA 的突然发作也可能是 ICI 诱导的自身免疫性 DM（与T1DM 非常相似）的首发表现，ICI 是导致几种免疫相关AE 的原因。
这些患者通常表现出正常的 HbA1c水平，C 肽水平低，有时胰岛细胞自身抗体阳性。
更常见的是，肿瘤学中使用的其他药物（例如糖皮质激素、TKI 和依维莫司）可能会加重原有的糖尿病，并因胰岛素抵抗和/或胰岛素分泌减少而引发高血糖并发症。
因此，糖尿病和癌症患者应密切监测血糖。应特别注意接受 ICI 治疗的患者和接受糖皮质激素治疗的已知 DM 患者，以便在发生 DKA 和/或 HHS 时立即采取行动。两种急性并发症的鉴别诊断基于葡萄糖水平、pH值、酮体的存在/不存在、渗透压、阴离子间隙和精神状态（见表2）。
癌症患者 DKA/HHS 的药物治疗与一般人群没有区别，需要恢复循环容积和细胞外区室，降低血糖水平、血浆渗透压和纠正电解质改变。静脉输注胰岛素是这些患者的首选治疗方法。识别和治疗脱水和感染等诱发事件是强制性的。
患者教育也是基础，特别是在病假期间进行血糖监测和糖尿病管理，尤其是在发烧和/或伴随感染的情况下。必须向医务人员和治疗人员提供持续的培训和教育，让他们在症状升级为危及生命的急性疾病之前识别和治疗症状。
影响癌症治疗的慢性糖尿病并发症
许多数据表明，在癌症诊断后，糖尿病的血糖控制、治疗依从性和自我管理恶化，这在一定程度上解释了与非糖尿病患者相比，糖尿病癌症患者不良结局的风险增加。
此外，抗癌疗法对代谢代偿有进一步的不利影响，这会影响长期微血管和大血管并发症的发作，并加剧已经存在的糖尿病引起的器官损伤。
因此，在糖尿病伴癌症患者中，应预防和监测心血管、肾脏、眼部和神经性损伤的发生或进展，前提是预期寿命不会太短。
大血管并发症（缺血性心脏病、卒中和外周血管疾病）是 T2DM 患者死亡的主要原因，与非 DM 患者相比，发生心力衰竭的风险是其两倍以上。
常规抗癌疗法（如蒽环类药物、抗代谢药物、环磷酰胺）和新疗法（如单克隆抗体、TKI、ICI）与许多心血管不良事件有关，包括左心室功能障碍和心力衰竭、高血压、血管血栓形成和缺血、节律紊乱和QT间期延长、心肌病、心肌纤维化和心肌炎，这可能导致与糖尿病相关的心血管并发症恶化。
癌症治疗引起的心血管损伤的发生率差异很大，具体取决于患者的年龄、使用的特定抗癌疗法、治疗持续时间和患者的合并症。一些抗癌治疗会导致不可逆且逐渐恶化的心血管损伤（经典溶细胞癌疗法）。相比之下，其他药物仅引起暂时性功能障碍（一些新的生物疗法），没有明显的长期后果。
此外，冠状动脉疾病、瓣膜病、心肌损伤、传导系统缺陷和舒张功能障碍构成了放疗后可能发生的广谱心血管不良事件。
为了预防抗癌药物的慢性心脏毒性，使用心脏生物标志物 [肌钙蛋白-I、脑型利钠肽 （BNP） 和 N 末端 proBNP] 和/或成像技术（超声心动图、心脏磁共振）进行早期检测可能非常有用和需要，以及使用心脏保护疗法（β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素抑制剂和盐皮质激素受体拮抗剂），即使心脏保护作用这些药物中的大多数尚未在与癌症治疗相关的心血管损伤中得到明确证实。
糖尿病肾病 （DN） 影响∼25%-30% 的 DM 患者，并已成为终末期肾病的主要原因。
糖尿病肾小球综合征的特征是蛋白尿逐渐增加和/或估计肾小球滤过率 （eGFR） 逐渐下降，在各种抗癌药物的相关发生率下会加重。特别是，mTOR抑制剂（依维莫司和替西罗莫司）可能是由于其高血糖作用而不是对肾细胞的直接损害，显示出肌酐和蛋白尿的增加；TKI（例如帕唑帕尼、舒尼替尼、阿昔替尼、索拉非尼和拉帕替尼）和单克隆抗体（贝伐珠单抗、阿柏西普）有报告蛋白尿增加。
最后，在短期和中期接受 ICI （ipilimumab） 治疗的患者中观察到肾间质中的急性炎症浸润。
来自发达国家的流行病学数据（在低收入和中等收入国家未经证实）表明，糖尿病患者糖尿病视网膜病变相关的失明患病率呈下降趋势。
关于抗癌药物对糖尿病视网膜病变的影响的证据有限。据报道，糖尿病患者在开始癌症治疗后不久出现视网膜病变恶化的比例较低，包括血管损伤（例如他莫昔芬）和视网膜缺血伴新生血管形成（例如烷化剂，ICI）。
考虑到糖尿病相关的神经病变，许多新的抗骨髓瘤药物可以引发或加重任何预先存在的感觉（沙利度胺、硼替佐米/bortezomib）、感觉运动（沙利度胺）或自主神经（硼替佐米/bortezomib）神经病变。外周神经毒性率最高的化疗药物包括铂盐（顺铂、卡铂和奥沙利铂）、长春花生物碱（长春新碱、长春碱、长春瑞滨）、硼替佐米（蛋白酶体抑制剂）和紫杉烷类（紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛）。
副肿瘤性低血糖和高血糖
神经内分泌瘤是分泌肿瘤，通常与激素分泌过多有关。高达 30% 的胰腺神经内分泌瘤与功能性内分泌综合征有关，这可能导致葡萄糖稳态受损。最常见的综合征之一与胰岛素瘤有关，胰岛素瘤是一种分泌胰岛素的胰腺神经内分泌瘤，发病率为每年百万分之1-3。当肿瘤仍局限于胰腺内时，低血糖相关症状通常指导诊断，如∼90%的病例。
胰岛素瘤是恶性性质但进展缓慢的肿瘤，解释了相关综合征的渐进发展以及患者对低血糖症的一种适应。然而，在晚期不可切除疾病的情况下，低血糖可能危及生命，需要降胰岛素药物（即二氮嗪、依维莫司、帕瑞肽）或任何潜在的活性抗增殖剂（化疗、靶向治疗、放射性核素治疗、肝脏定向治疗）。
营养建议是高蛋白饮食，低血糖指数和复合碳水化合物，以尽量减少低血糖事件和低血糖期间快速吸收的碳水化合物。
极少数情况下，分泌IGF-II的胰腺神经内分泌瘤可以通过激活胰岛素受体来诱导低血糖。其他 IGF-II 综合征起源于间充质、上皮或造血肿瘤。
相反，高血糖综合征也可能在NET患者中发展。十二指肠-胰腺神经内分泌瘤引起的散发性内分泌综合征包括胰高血糖素瘤和生长抑素瘤。胰高血糖素和生长抑素对胰岛素分泌具有促血糖和抑制作用，导致葡萄糖耐量降低和糖尿病。
诱发葡萄糖损伤的更常见综合征是库欣综合征和副神经节瘤综合征，皮质醇和儿茶酚胺都是抵消胰岛素活性的促血糖激素。特别是，库欣综合征经常与高血糖或显性糖尿病有关，这些受试者的代谢综合征会加重这种疾病。
二甲双胍是改善胰岛素敏感性以控制这些综合征的最佳方法，而在血糖控制不佳的情况下应迅速采用胰岛素。从营养的角度来看，地中海式饮食对这些患者来说是最佳的，因为控制高血糖和体重以及其他代谢障碍可能有利于避免糖尿病并发症和获得抗肿瘤作用。无论糖尿病如何，营养不良患者以及库欣综合征患者都应接受营养评估和支持。
旨在培养新一代的“糖尿病肿瘤专家”
对癌症伴糖尿病患者的治疗需求日益增长，是肿瘤专家和内分泌专家以及血液学专家、放射治疗师和姑息治疗临床医生面临的主要临床挑战。
当前，糖尿病癌症患者的临床管理仍然更多地依赖于临床医生的经验，而不是指南。现在是学术中心和科学协会培训在肿瘤学领域执业的临时内分泌专家和真正想要照顾癌症相关代谢问题的肿瘤专家的时候了。就像心脏肿瘤学最近成为临床医生的一个亚专业，对化疗、靶向治疗和放疗的 CV 副作用的检测、监测和管理特别感兴趣，对于对治疗癌症患者的 DM 和代谢并发症有特殊兴趣和知识的临床医生而言，时机可能已经到来。
有几个问题应该代表对糖尿病肿瘤学特别感兴趣的专家的核心课程（见表3）。除此之外，还应在专科医生之间以及患者和治疗人员之间准确讨论和分享有关糖尿病和癌症患者日常临床管理的其他一些具体情况。
糖尿病肿瘤学所涵盖的疾病实体和亚专科方面的多样性可能使其成为现代医疗保健的重要组成部分。
糖尿病肿瘤学教育计划应旨在培养糖尿病和癌症的生物学和临床交叉点的特定技能，并为受这两种临床疾病影响的患者提供有效的治疗。
图 2 总结了肿瘤学和糖尿病学培训的主要具体领域，重点介绍了根据主要专业知识分享和阐述的共同主题。
结论
总体而言，癌症和糖尿病的共存给患者和医疗保健提供者带来了重大挑战。这两种疾病之间的复杂关系凸显了肿瘤专家和糖尿病专家之间需要多学科方法和合作。糖尿病癌症患者的管理需要在开始抗癌治疗之前进行仔细筛查，以评估糖尿病并发症、营养状况和代谢控制。在癌症治疗期间，医务人员必须主动管理医源性高血糖，并考虑各种疗法对葡萄糖代谢的影响。血糖控制在改善患者预后和生活质量方面起着至关重要的作用。个体化的治疗计划、密切监测血糖水平和适当调整抗糖尿病治疗是必要的，以最大限度地降低并发症的风险并优化患者治疗。新兴的“糖尿病肿瘤学”领域专注于制定个性化策略、识别生物标志物和实施一级预防策略，以应对糖尿病癌症患者的独特挑战。通过促进协作、教育和意识，医疗保健提供者可以改善患者的临床管理、生存率和生活质量。
陈康 2024-04
