在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗领域，近年来出现了一项重大突破——针对 KRAS G12C 突变的靶向药物的研发与应用。约 25%的 NSCLC 患者携带 KRAS 基因突变，其中 G12C 系列最为常见。在过去的四十年里，突变的 KRAS 蛋白因与 GTP 保持较高的亲和力且缺乏药物结合沟槽，曾被称作“不可成药”的基因。然而，随着医学研究的不断进步，这一局面在 2021 年和 2022 年发生了改变。
一、KRAS G12C 突变的挑战与突破
1. 历史难题：KRAS 基因突变一直是癌症研究中的难题。KRAS 蛋白在细胞信号传导中起着关键作用，其突变会导致细胞生长失控，进而引发癌症。其中，KRAS G12C 突变在 NSCLC 中尤为常见。由于突变的 KRAS 蛋白与 GTP 紧密结合，且缺乏传统药物结合的位点，使得针对 KRAS G12C 突变的药物研发极为困难。
2. 突破契机：经过数十年的努力，科学家们终于找到了针对 KRAS G12C 突变的方法。2021 年，美国 FDA 加速批准 Lumakras（sotorasib，AMG510）上市，用于治疗 KRAS G12C 突变的局部晚期/转移性 NSCLC。这是近 40 年来批准的第一款 KRAS 靶向药，为 KRAS 突变患者带来了希望。
二、索托拉西布（Lumakras/sotorasib/AMG510）的介绍
1. 药物机制：Sotolasib 是一种选择性 KRAS G12C 抑制剂，它与 KRAS G12C 独特的半胱氨酸共价且不可逆地结合。在含有 KRAS G12C 突变的肿瘤中，Sotolasib 对 KRAS G12C 的失活阻断了肿瘤细胞的信号传导和存活，抑制细胞生长，并选择性地促进细胞凋亡。
2. 适应症：Lumykras 作为单一疗法，适用于患有 KRAS G12C 突变的晚期非小细胞癌症（NSCLC）的成人患者，这些患者在接受至少一种早期全身治疗后病情有所进展。
3..用法与用量
- Lumykras 治疗必须由具有抗癌药物使用经验的医生开始。在开始 Lumykras 治疗之前，必须使用经验证的测试来确认 KRAS G12C 突变的存在。
- 建议剂量为 960mg 索托拉西布（8 片 120mg 片剂），每天一次，每天同时服用。
- 治疗持续时间建议使用 Lumykras 治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。
- 如果距计划给药时间不足 6 小时，患者应照常服用。如果距计划给药时间超过 6 小时，患者不得服用该剂量。第二天应按规定继续治疗。如果服用 Lumykras 后出现呕吐，患者当天不得服用额外剂量，第二天必须按照规定继续治疗。
- 剂量修改应根据 Lumykras 毒性进行。如果发生毒性事件，最多允许减少两次剂量。如果患者无法耐受每天一次 240mg 的最低剂量，则必须停用 Lumykras。
- 特殊人群用药方面，关于 Lumykras 在 75 岁及以上患者中的安全性和有效性的有限数据并不表明老年患者需要调整剂量。轻度肝损害患者不建议调整剂量，中度和重度肝损害的受试者不建议服用索托拉西布。轻度肾损害患者不建议调整剂量，尚未对中度或重度肾衰竭患者进行 Lumykras 研究，在治疗中度、重度和终末期肾损害患者时应谨慎。在儿科人群中，Lumykras 在非小细胞肺癌癌症治疗中没有相关用途。
- Lumykras 用于口服。药片必须整片吞下。如果药片被咀嚼、压碎或分裂，没有数据支持服用 Lumykras，但药片可以分散在水中。这些药片可以和食物一起服用，也可以不吃。对于难以吞咽固体的患者，可将药片分散在 120 毫升非碳酸的室温水中，搅拌直到药片分散成小块后立即饮用，容器必须用额外的 120mL 水冲洗后立即饮用。如果需要通过鼻胃管（NG）管或经皮内镜胃造口术（PEG）管给药，则按照上述过程进行 120mg 片剂的初始分散和残留冲洗，在制备后 2 小时内给药分散液，室温储存。
- 禁忌症为对列出的活性物质或任何赋形剂过敏。本药品不需要任何特殊的储存条件。正确服用方法请咨询医生或药剂师。
三、索托拉西布的临床疗效
1. 肺癌治疗数据：FDA 的批准是基于 AMG510 关键的 CodeBreaK 100 2 期临床试验的数据。这项试验纳入了 124 例 KRASG12C 突变的晚期非小细胞肺癌患者，这些患者都接受过不只一种化疗或免疫疗法后疾病进展的，临床上非常难治的极晚期患者，接受 AMG510 的治疗。结果显示：客观缓解率（ORR）为 37.1％，其中包括 3 例完全缓解和 43 例部分缓解，疾病控制率为 80.6％。中位反应持续时间为 10 个月。81％的患者都出现了肿瘤缩小，对 sotorasib 治疗有反应的所有患者中，最佳肿瘤缩小的平均值为 60％。AMG510 耐受性非常好，主要不良反应为食欲下降、腹泻、乏力、头痛、咳嗽、潮热和恶心，没有发现剂量限制毒性和与药物有关的 4 级以上不良反应。
例如，一位 55 岁男性 NSCLC 患者，既往尝试了几乎所有的治疗方案均以失败告终，后用 AMG510（360mg），肿瘤缩小了 67%，并且在用药 18 周时达到完全缓解，病灶已经消退到无法测量。
2. 胰腺癌治疗效果：胰腺癌被称为“肿瘤之王”，大约 90%的胰腺癌患者携带 KRAS 突变，其中 KRAS G12C 约占这些突变的 1 - 2%。2022 年 2 月，安进公司宣布了 AMG510 治疗 KRAS G12C 突变型晚期胰腺癌患者的 1/2 期 CodeBreaK 100 临床试验的有效性和安全性数据。38 例重度预处理晚期胰腺癌患者中，AMG510 诱导的中心确认的客观缓解率(ORR)为 21%，疾病控制率(DCR)为 84%。近 80%的患者接受了 AMG510 作为三线或后线治疗。38 例患者有 8 例获得了确认的部分缓解(PR)，8 例 PR 患者有 2 例获得持续缓解。截至 2021 年 11 月 1 日，中位随访 16.8 个月，中位缓解持续时间为 5.7 个月。结果还显示中位无进展生存期(PFS)为 4 个月，中位总生存期(OS)近 7 个月。不良反应方面，16 例(42%)患者发生任何级别治疗相关不良事件，其中腹泻(5%)疲劳(5%)是最常见 3 级不良反应，无致命或导致停止治疗的情况。
四、索托拉西布的联合治疗潜力
1. 与免疫治疗联合：研究人员报告说，除阻断 KRAS（G12C）蛋白外，AMG510 还刺激称为 T 细胞的免疫细胞攻击肿瘤。此前的小鼠试验中，研究人员发现 AMG510 的效力是原始药物的十倍。当与 PD - 1 抑制剂（可消除 T 细胞的制动作用）组合使用时，10 只小鼠中的 9 只肿瘤都消失了。更重要的是，联合治疗似乎避免了癌症复发。在通过这种组合治愈的小鼠中，其免疫系统阻止了新植入的 KRAS G12C 突变癌细胞的生长。还防止了带有不同 KRAS 突变（称为 G12D）的新植入癌细胞的生长。
五、索托拉西布的长期生存数据
1. 2022 年 AACR 年会期间公布的 1/2 期 CodeBreaK 100 试验数据显示，在对使用任何 KRAS G12C 抑制剂的非小细胞肺癌(NSCLC)患者进行的最长一次随访中，靶向抗癌药 Lumakras 显示了非常有意义和持久的疗效，以及与过往报道一致的安全性。
2. 集合的 1/2 期 CodeBreak 100 试验共招募了 174 名局部晚期或转移性 KRAS G12C 突变的实体瘤患者。患者之前至少接受过一次系统性治疗，或不符合条件或不能耐受治疗。那些有稳定的脑转移的患者被允许。在试验中，研究参与者以 FDA 批准的剂量接受口服 Lumakras，即 960 毫克，每天一次，直到疾病进展。放射性扫描每 6 周进行一次，直到第 48 周，此后每 12 周进行一次。
3. 在更新的分析中，研究人员分析了在 CodeBreaK 100 的 1 期和 2 期联合治疗中接受 Lumakras 的 174 名患者的数据。结果显示，Lumakras 在 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的 2 年总生存率(OS)为 32.5%(95% CI，25.0%-40.2%)。总反应率(ORR)为 40.7%(95%CI，33.3%-48.4%)，疾病控制率(DCR)为 83.7%(95%CI，77.3%-88.9%)。此外，反应持续时间(DOR)的中位数为 12.3 个月(95%CI，7.1-15.0)，50.6%(95%CI，37.4%-62.4%)的反应者至少有 12 个月处于反应状态。中位无进展生存期(PFS)为 6.3 个月(95%CI，5.3-8.2)，中位 OS 为 12.5 个月(95%CI，10.0-17.8)。1 年后，OS 率为 50.8%(95%CI，42.8%-58.2%)。
4. 其他发现显示，无论 PD - L1 表达情况如何，都能观察到 Lumakras 的临床活性，而且在 PD - L1 水平较低的患者中也能看到。研究人员对肿瘤和血浆样本进行了进一步的分析，以确定与持久临床获益相关的生物标志物特征。这些研究表明，无论肿瘤突变负担、PD - L1 表达和 STK11 共突变状态如何，都能观察到持久的临床获益。
在 PD - L1 表达低于 1%的患者中，51.6%的患者使用 Lumakras 的 PFS 获益持续了至少 12 个月；在 PD - L1 表达在 1%到 49%之间的患者中，这一比率为 28.6%。在 PD - L1 表达至少为 50%的患者中，25.0%的患者 PFS 获益至少为 12 个月。
在 STK11 - mutant/KEAP1 野生型状态的患者中，46.2%的患者长期 PFS 获益至少 12 个月；在 STK11 野生型/KEAP1 野生型疾病的患者中，45.5%的患者也是如此。在那些患有 STK11 突变型/KEAP1 突变型疾病的患者中，16.7%的患者至少有 12 个月的 PFS 获益；在那些患有 STK11 野生型/KEAP1 突变型疾病的患者中也是如此。
5. 使用 Lumakras 的长期治疗没有观察到新的安全问题。21%的患者出现了 3/4 级治疗相关的不良反应(TRAEs)，1 名患者在 1 年后出现了新发的 3 级溶血性贫血的 TRAE。值得注意的是，没有发生与 TRAE 相关的死亡，也没有任何 TRAE 导致治疗 1 年后停药。
总之，索托拉西布（Lumakras/sotorasib/AMG510）的出现为 KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者带来了新的希望。其在肺癌和胰腺癌的治疗中显示出了良好的疗效和安全性，同时与免疫治疗的联合应用也展现出了巨大的潜力。随着研究的不断深入，相信这种药物将在癌症治疗中发挥更加重要的作用。
