肥胖已成为一个日益严重的公共卫生问题。肥胖症不仅影响个人的身体健康，还可能引发一系列慢性疾病，如心血管疾病、2型糖尿病、慢性肾病和恶性肿瘤等。同时，肥胖带来的“病耻感”也会对患者的心理健康和社会适应能力造成严重影响。
1. 肥胖症的定义与危害
肥胖症是一种在遗传基因、环境因素、缺乏锻炼和饮食不节等多种因素作用下，体内脂肪累积过多和（或）分布异常，导致身体质量增加的慢性代谢性疾病。近年来，身体质量指数（BMI）过高与全球大量人口死亡相关。有研究表明，截至 2015 年，全球共有 1.077 亿儿童和 6.037 亿成人患有肥胖症。在中国，成年居民超重肥胖率超过 50%，且城乡各年龄组居民超重肥胖率持续上升。大量研究证实，肥胖超重是罹患多种疾病的危险因素，与正常体重的个体相比，BMI 处于特定范围的个体，其总死亡率风险和相对死亡率都会显著增加。
2. 抗肥胖症药物发展史充满挑战
受限于技术和社会因素，抗肥胖症药物的研发一直面临着巨大挑战。回顾历史，抗肥胖症药物上市后引发了很多安全性问题。19 世纪 90 年代，羊甲状腺提取物被用于提高甲状腺机能正常患者的代谢率，以达到快速减肥的效果，但治疗增加了心律失常和心脏骤停的风险，且停药后可能出现甲状腺机能减退。20 世纪 30 年代，减肥药 2,4 - 二硝基酚曾风靡一时，但该药会引起严重的不良反应，如粒细胞缺乏症、白内障、皮炎和致命的过高热。1947 年，拟交感神经药物安非他命在美国获批用于减轻体重治疗，但该药很快被证明具有成瘾性。20 世纪 40 - 60 年代，“彩虹丸”联合使用多种药物，造成了灾难性的后果。20 世纪 60 年代末，阿米雷司的使用引起患者出现慢性肺动脉高压。20 世纪 70 年代以来，苯丙醇胺被用作感冒药和食欲抑制剂，但用于抗肥胖治疗未经许可，且可导致颅内出血和中风。20 世纪 80 - 90 年代，芬氟拉明被广泛用作食欲抑制剂，1992 年，芬氟拉明与芬特明联用在美国非常流行，但引起了肺动脉高压和瓣膜病等致命性副作用。2008 年，利莫那班因可能引发抑郁和自杀被拒绝用于肥胖症治疗。西布曲明最早用于治疗抑郁症，后被发现可减轻体重，但因存在潜在的心血管疾病风险被撤回。目前，由罗氏研发的脂肪酶抑制剂奥利司他是唯一一种获得 FDA 和 EMA 批准的用于慢性体重管理的药物，但它也存在副作用，如脂肪泻、肝毒性和急性肾毒性等。2011 年，消费者权益保护组织和药物安全监督机构要求 FDA 禁用奥利司他。
3. 肠促胰素疗法带来新突破
过去的几十年里，肠促胰素生物学的发展以及 DPP4 抑制剂的成功催生了一系列 GLP - 1R 激动剂。胰高血糖素样肽 - 1（GLP - 1）是一种肠促胰素，为人体内源性多肽，能减慢胃排空、控制食欲从而减轻体重。但天然的 GLP - 1 半衰期很短，在体内易被二肽基肽酶 4（DPP4）降解而失去活性。GLP - 1 受体激动剂（GLP - 1RAs）是在 GLP - 1 的基础上进行结构修饰，延长了作用时间。2014 年底，利拉鲁肽成为首个获批用于治疗肥胖的 GLP - 1R 激动剂。2021 年 6 月，索玛鲁肽获批用于成人肥胖或超重的慢性体重管理。此外，还有其他几种肽类和小分子 GLP - 1RAs 处于临床开发阶段，包括口服制剂的研究。基于肠促胰素的多重激动剂也取得了突破性进展，多个候选药物已进入临床开发阶段。例如，泰瑞帕肽是一种每周一次的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体和 GLP - 1 受体双重激动剂，在临床试验中表现出了良好的效果。GLP - 1R 和胰高血糖素受体（GcgR）双重激动剂旨在通过多机制控制体重且最大限度地降低高血糖风险。
4. 瘦素、瘦素增敏剂和 MCR4 激动剂的研究
1994 年，瘦素的发现加深了人们对外周激素如何向大脑发送信号以调节能量平衡的理解。美曲普汀于 2014 年获 FDA 批准，2018 年获 EMA 批准用于治疗脂肪营养不良，但对多基因肥胖症患者减重作用不大。尽管 MC4R 是公认的肥胖症治疗靶点，但开发具有选择性且安全的 MC4R 激动剂极具挑战。目前，由 Rhythm Pharmaceuticals 公司开发的 MC4R 激动剂 setmelanotide 在先天性缺乏 POMC 或 LEPR 的患者身上表现出良好的耐受性，体重减轻明显且无严重不良反应。
5. 胰淀粉样多肽的应用
胰淀粉样多肽（IAPP）是一种与胰岛素共同分泌的肽类物质，其可致机体厌食的潜能催生了普兰林肽。普兰林肽已获 FDA 批准用于 TID 和 T2D 患者，且在减少食物摄入量和降低体重方面的作用并不局限于糖代谢受损的患者。
6. 胃饥饿素相关研究
胃饥饿素是胃底 x/a 样细胞分泌的一种肽类激素，作用于下丘脑摄食中枢，刺激食物摄入。目前，相关治疗性肽疫苗和抗胃饥饿素单克隆抗体的研究仍在进行中，但尚未发现对体重和摄食产生长期有益的影响。
7. 靶向线粒体解偶联剂的探索
线粒体是人体细胞最重要的细胞器之一，解偶联剂可刺激线粒体耗氧并促进糖、脂肪、蛋白质的消耗。2,4 - 二硝基苯酚（DNP）曾是最受关注的弱酸质子解偶联剂，但因副作用大而受限。BAM15 是一种口服线粒体质子载体解偶联剂，具有强大的抗肥胖作用和胰岛素增敏作用。
8. 结论
肥胖症的药物研发历程充满坎坷，真正进入临床阶段且取得显著疗效的药物寥寥无几。阻碍新药开发的障碍是肥胖症所涉及通路的复杂性，以及将临床前数据转化为人体研究的局限性。随着超重和肥胖的人数越来越多，人们对肥胖症及相关疾病的危害越来越重视。减肥药物研发与部署成功的关键在于寻找适当的风险 - 效益平衡，以及对食欲和代谢机制更加深入的理解。监管机构和制药行业必须共同努力，探索新一代可成药靶点，开发下一代靶向疗法。同时，更有效的治疗模式可能会涉及多个途径的同时靶向，以提高减肥药的安全性和有效性。
