来氟米特片是一种用于治疗特定疾病的药物，对于很多患者来说，了解其详细信息至关重要。下面我们将对来氟米特片进行全面的介绍和分析。
一、药物基本信息
1. 名称及成分
来氟米特片的通用名称为来氟米特片，商品名称为爱若华。其主要成分是来氟米特，化学名称为α,α,α-三氟-5-甲基-异噁唑-N-酰基-对甲苯胺，分子式为 C12H9F3N2O2，分子量为 270.2。
2. 性状
本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色。
二、适应症及用法用量
1. 适应症
（1）适用于成人类风湿关节炎，有改善病情作用。
（2）狼疮性肾炎。
2. 用法用量
（1）成人类风湿关节炎
口服。由于来氟米特半衰期较长，建议间隔 24 小时给药。为了快速达到稳态血药浓度，参照国外临床试验资料并结合Ⅰ期临床试验结果，建议开始治疗的最初三天给予负荷剂量一日 50mg，之后根据病情给予维持剂量一日 10mg 或 20mg。在使用本药治疗期间可继续使用非甾体抗炎药或低剂量皮质类固醇激素。
（2）狼疮性肾炎
口服。根据病情选择适当剂量，推荐剂量一日一次，一次 20 - 40mg，病情缓解后适当减量。可与糖皮质激素联用，或遵医嘱。
三、不良反应
1. 用于类风湿性关节炎的治疗
据国外文献报道，来氟米特最常报告的不良反应包括血压轻度升高、白细胞减少、感觉异常、头痛、头晕、腹泻、恶心、呕吐、口腔粘膜疾病、腹痛、脱发增加、湿疹、皮疹、瘙痒、皮肤干燥、腱鞘炎、CPK 增加、厌食、体重减轻、无力、轻度过敏反应和肝脏参数升高。此外，还可能出现罕见的严重感染、全血细胞减少症、粒细胞缺乏症、重度速发过敏/类速发过敏反应、血管炎、间质性肺疾病、胰腺炎、重度肝损伤等严重不良反应。
2. 用于狼疮性肾炎的治疗
国内临床试验资料显示，来氟米特治疗 108 例活动增殖型狼疮肾炎病人中，前 6 个月共有 43 人发生与试验药物可能有关/有关的不良反应，发生率为 39.81%；治疗期间，发生率≥3%的不良事件包括脱发、血压升高、带状疱疹、转氨酶升高、腹泻/稀便、白细胞下降、皮疹、月经不调、心悸、腹痛等。治疗 7 - 72 个月，随访 52 例患者，共有 12 人发生与试验药物可能有关/有关的不良反应，发生率为 23.08%，发生率≥3%的不良事件包括白细胞下降、转氨酶升高、血小板减少等。
四、禁忌
1. 对本品活性成份、主要活性代谢产物特立氟胺或对乳糖、玉米淀粉、低取代羟丙纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、羟丙甲纤维素、滑石粉、二氧化钛任一辅料过敏的患者，特别是既往发生过史蒂文斯 - 约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症、多形性红斑的患者。
2. 肝功能受损的患者。
3. 处于严重免疫缺陷状态的患者，例如 AIDS。
4. 骨髓功能严重受损或重度的贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少或因类风湿关节炎以外原因导致血小板减少的患者。
5. 严重感染的患者。
6. 中度至重度肾功能不全患者，因为缺乏该患者群的临床使用经验。
7. 严重低蛋白血症患者，例如患有肾病综合征。
8. 孕妇或者在来氟米特治疗期间以及此后在血浆活性代谢产物水平高于 0.02mg/L 期间未采取可靠避孕措施的育龄期女性。
9. 哺乳期女性。
五、注意事项
1. 不建议与具有肝毒性或血液毒性的改善疾病的抗风湿药物合用。
2. 来氟米特的活性代谢产物特立氟胺具有很长的半衰期，即使来氟米特已停药，也可能出现严重的不良作用。如果出现此类毒性或由于任何其他原因需要将特立氟胺从体内快速清除，必须遵循清洗流程。
3. 肝脏反应
在来氟米特治疗期间可能发生罕见的严重肝损伤，大部分病例发生在治疗的前 6 个月内。在开始使用来氟米特之前，必须检查 ALT，并在治疗的前 6 个月内定期检测，此后每 8 周检查一次。当 ALT 升高至正常上限 2 至 3 倍时，可以考虑将剂量降低，若升高超过正常上限 2 倍并持续或超过 3 倍，则必须停用来氟米特并启动清洗程序。
4. 血液学反应
在开始接受来氟米特治疗之前、治疗前 6 个月内每 2 周一次以及此后每 8 周一次检测 ALT 和全血细胞计数。如果出现严重的血液学反应，必须停止来氟米特和其他伴随的骨髓抑制治疗，并启动清洗流程。
5. 与其他治疗药物联合用药
来氟米特与抗疟疾药、肌注或口服金、D - 青霉胺、硫唑嘌呤和其他免疫抑制剂联合用药情况尚未充分研究，不建议与特立氟胺联合用药，也不建议与甲氨蝶呤联合用药，因为可能导致毒性叠加或增强。
6. 皮肤反应
如果发生溃疡性口腔黏膜炎或出现严重的皮肤和/或粘膜反应，如史蒂文斯 - 约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症等，必须停用来氟米特和任何其他可能相关的治疗药物，并立即进行清洗。
7. 感染
免疫抑制性药物可能会导致患者更容易发生感染，包括机会性感染。如果发生严重的不可控制的感染，则可能需要中断来氟米特治疗并施行清洗流程。
8. 呼吸系统反应
曾报告病例在来氟米特治疗期间发生间质性肺疾病和肺高压。有间质性肺疾病病史的患者发生这种反应的风险可能增加。
9. 外周神经病变
在接受来氟米特治疗的患者中有外周神经病变的报道。年龄大于 60 岁、合并使用神经毒性药物和糖尿病的患者发生周围神经病变的风险可能增加。如果出现外周神经病变，建议停止来氟米特治疗，并执行药物清除流程。
10. 结肠炎
在接受来氟米特治疗的患者中曾报道发生结肠炎。在接受来氟米特治疗的患者中出现不明原因的慢性腹泻时，应进行适当的诊断。
11. 血压
在开始来氟米特治疗之前必须检查血压，并在此后定期检查。
12. 生育（对男性的建议）
男性患者应该了解可能存在男性介导的胎儿毒性，并保证在接受来氟米特治疗期间采取可靠的避孕措施。准备生育的男性应考虑停用来氟米特，并进行药物清除流程。
13. 清洗流程
每次服用 8g 考来烯胺，每天 3 次；或者每次服用 50g 活性炭粉末，每天 4 次。一个完整的清洗期通常为 11 天。可以根据临床或实验室需要改变清洗期。
14. 乳糖
本品含有乳糖。罕见遗传性半乳糖不耐症、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖 - 半乳糖吸收不良症患者不能服用该药物。
15. 干扰电离钙水平的测定
根据使用的离子钙分析仪类型，测定离子钙水平可能会错误地显示在使用来氟米特和/或特立氟胺治疗下的数值下降。如果有可疑的测量，建议测定总白蛋白放射线血清钙浓度。
六、孕妇及哺乳期妇女用药
1. 妊娠
在妊娠期给予来氟米特，其活性代谢产物特立氟胺疑似会导致严重的出生缺陷。妊娠期禁用来氟米特。在治疗后 2 年内或在治疗后 11 天内，育龄期女性必须采取有效的避孕措施。如果怀疑妊娠，须立即通知医生进行妊娠试验，若妊娠试验结果阳性，医生和患者必须讨论妊娠风险，并施行药物清除流程。
2. 哺乳
哺乳期女性不得服用来氟米特。
七、儿童用药
由于尚未在青少年类风湿关节炎患者中证实本品的有效性和安全性，因此不建议 18 岁以下的患者使用来氟米特。
八、老年用药
老年人的药代动力学数据有限，但与年轻成年人的药代动力学一致。
九、药物相互作用
1. 如果患者最近或同时使用肝毒性或血液毒性药物，副作用发生可能增加。建议在换药后初期密切监测肝酶和血液学参数。
2. 甲氨蝶呤
在来氟米特与甲氨蝶呤联合用药的研究中，部分患者可见肝酶升高。在类风湿关节炎患者中，来氟米特和甲氨蝶呤之间未见药代动力学相互作用。
3. 疫苗接种
不建议使用本品时接种减毒活疫苗。在停用来氟米特后接种减毒活疫苗时，应考虑来氟米特的长半衰期。
4. 华法林和其他香豆素类抗凝剂
来氟米特和华法林联合用药时，凝血酶原时间延长。当本品与华法林或其他香豆素类抗凝剂联合用药时，建议密切随访和监测国际标准化比值。
5. NSAIDS/皮质酮
如果患者在开始来氟米特治疗前已经使用非甾体抗炎药和/或皮质酮，可继续使用这些药物。
6. 其他药物对来氟米特的影响
考来烯胺和活性炭会导致血浆特立氟胺浓度快速且显著下降。CYP450 抑制剂和诱导剂可能影响特立氟胺的代谢。
7. 来氟米特对其他药物的影响
特立氟胺可能与经 CYP2C8、CYP1A2、OAT3、BCRP 和/或 OATP1B1/B3 代谢的药物发生相互作用，应慎重联合使用。特立氟胺与口服避孕药存在药代动力学相互作用，但预计不会对口服避孕药的疗效产生不利影响。特立氟胺重复给药对 S - 华法林药代动力学没有影响，但与华法林联合用药时，国际标准化比值峰值降低。
十、药物过量
1. 症状
曾报告患者长期过量服用来氟米特，也有成人和儿童急性用药过量的报道。绝大部分用药过量病例中未报告不良事件。符合来氟米特安全性的不良事件为腹痛、恶心、腹泻、肝酶升高、贫血、白细胞减少、瘙痒和皮疹。
2. 处理
如果发生用药过量或毒性反应，建议使用考来烯胺或活性炭加速消除。血液透析和 CAPD 研究结果表明，来氟米特的主要代谢产物特立氟胺不可透析。
十一、临床试验
国内来氟米特治疗狼疮性肾炎Ⅲ期临床试验采用多中心、随机、平行对照临床研究。入组患者 184 例，分为试验组和对照组。治疗方案为试验组口服来氟米特片，对照组静脉注射环磷酰胺，联合激素治疗。疗效判定标准为完全缓解、部分缓解和治疗失败。治疗 6 个月后，试验组和对照组均能显著降低 SLEDAI 评分、降低 24 小时尿蛋白、提高血清白蛋白、降低 SCr、提高 C3、降低 ds - DNA 阳性率。试验组不良反应发生率低于对照组。
十二、药理毒理
1. 药理作用
来氟米特是具有抗增殖活性的异噁唑类免疫抑制剂，主要抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成。一些体内外试验表明本品具有抗炎作用。
2. 毒理研究
（1）遗传毒性
Ames 试验、程序外 DNA 合成试验、HGPRT 基因突变试验、体内小鼠微核试验及中国仓鼠骨髓细胞体内遗传学试验均未见来氟米特致突变性。来氟米特的微量代谢产物 4 - 三氟甲基苯胺在部分试验中表现出致突变性，但在体内小鼠微核试验及中国仓鼠骨髓细胞体内遗传学试验中未见致突变性。
（2）生殖毒性
雌雄大鼠经口给予来氟米特 4.0mg/kg 时未见对生育力或生殖能力的影响。
（3）致癌性
在 2 年大鼠试验中，经口给予最大耐受量 6mg/kg 的来氟米特未观察到致癌性。在 2 年小鼠试验中，雄性小鼠给予最高剂量 15mg/kg 的来氟米特，可见淋巴瘤的发生率升高；雌性小鼠给药剂量从 1.5mg/kg 起，可见药物相关的支气管肺泡腺癌和支气管肺泡癌发生率出现剂量相关性升高。小鼠发现与药物临床应用的相关性未知。
十三、药代动力学
1. 吸收
来氟米特迅速转化为活性代谢产物特立氟胺。至少 82% - 95%左右的剂量被吸收。特立氟胺血药浓度达峰时间变化很大；单次给药后，血浆浓度峰值出现在 1 - 24 小时。来氟米特可以随餐服用，吸收程度相当。在临床研究中连续 3 天使用 100mg 负荷剂量，可使特立氟胺快速达到稳态水平。如果没有负荷剂量，估计给药约 2 个月后达到稳态血浆浓度。在类风湿关节炎患者的多剂量研究中，特立氟胺的药代动力学参数在 5 - 25mg 剂量范围内呈线性。
2. 分布
在人血浆中，特立氟胺与蛋白质广泛结合。特立氟胺未结合部分约为 0.62%。特立氟胺结合率在治疗浓度范围内呈线性。在类风湿关节炎或慢性肾功能不全患者血浆中，特立氟胺蛋白结合率似乎略微降低且变化更大。特立氟胺广泛的蛋白结合可能导致与其他高度结合药物置换，但目前没有迹象表明这些作用具有临床意义。
3. 生物转化
来氟米特代谢成一个主要（特立氟胺）和许多次要代谢产物。来氟米特代谢为特立氟胺，随后特立氟胺代谢的生物转化不受单一酶控制。体内 CYP 酶仅在较小的程度上参与来氟米特代谢。
4. 消除
特立氟胺的消除速度很慢，其表观清除率约为 31ml/h。患者中的消除半衰期约为 2 周。给予放射性标记的来氟米特后，放射性在粪便和尿液中等量排出。在人体中，给予活性炭粉末或考来烯胺口服混悬液可导致特立氟胺消除速率快速显著增加，血浆浓度降低。
5. 肾损害
特立氟胺在 CAPD 受试者中的药代动力学与健康志愿者相似。在血液透析患者中观察到更快的特立氟胺消除，并非透析液中药物的萃取所致。
6. 肝损伤
没有关于肝损伤患者治疗的数据。活性代谢产物特立氟胺与蛋白结合广泛，并通过肝脏代谢和胆汁分泌清除。这些过程可能会受肝功能障碍的影响。
7. 老年人群
老年人的药代动力学数据有限，但与年轻成年人的药代动力学一致。
十四、贮藏、包装、有效期等信息
1. 贮藏
遮光，密封，干燥处保存。
2. 包装
复合铝箔包装，有多种规格。
3. 有效期
18 个月。
4. 执行标准、批准文号、上市许可持有人及生产企业信息
具体信息可查看药品说明书。
总之，来氟米特片在治疗特定疾病方面具有一定的疗效，但在使用过程中需要注意其不良反应、禁忌、注意事项、药物相互作用等问题。患者在使用来氟米特片之前，应仔细阅读药品说明书，遵循医生的建议，确保用药安全。
