2015年，荷兰拉德堡大学的Rajat K. Das等人在《自然·材料》（Nature Materials）杂志上发表了题为“Stress-stifening-mediated stem-cell commitment switch in soft responsive hydrogels”的论文。
研究简介
本研究的主要目的是探索应力加固（stress-stifening）这一物理特性如何影响人类间充质干细胞（hMSCs）在三维（3D）微环境中的命运和分化。研究人员开发了一种基于聚异氰酸肽（polyisocyanopeptide-based）的水凝胶，这种水凝胶模拟了成体干细胞微环境的柔软度（约0.2-0.4 kPa），并表现出生物聚合物样的应力加固特性。通过改变材料的聚合物长度，研究人员能够调节水凝胶的应力加固起始点，从而在不改变水凝胶的初始刚度和配体密度的情况下，将hMSCs的分化从成脂方向（adipogenesis）切换到成骨方向（osteogenesis）。
研究结果表明，当水凝胶的应力加固起始点较低时，hMSCs倾向于分化为脂肪细胞；而当应力加固起始点较高时，hMSCs则更倾向于分化为成骨细胞。这一发现揭示了应力加固作为控制干细胞命运的重要参数，并且发现微管相关蛋白DCAMKL1的表达与应力加固的起始点相关，从而暗示了DCAMKL1在应力加固介导的力学转导途径中发挥作用，涉及微管动态变化在干细胞成骨分化中的作用。
在讨论部分，研究人员指出，尽管之前的研究已经表明基质的刚度是控制干细胞分化的关键力学信号，但本研究提出了应力加固作为另一个重要的力学特性，它可能与基质刚度同等重要，甚至在某些情况下更为重要。研究人员还发现，通过改变聚合物链的长度，可以在不改变基质刚度和配体密度的情况下，调控hMSCs的分化方向。这种精确控制力学特性的能力为研究提供了独立调节基质刚度和配体密度对干细胞命运影响的平台。
此外，研究人员还探讨了应力加固如何通过微管动态变化影响干细胞分化。他们发现，当细胞施加的力超过水凝胶的临界应力时，水凝胶会发生应力加固，这可能会导致细胞内部的张力变化，进而通过微管骨架传递信号，影响细胞命运。研究人员还发现，微管相关蛋白DCAMKL1的表达与应力加固的起始点呈负相关，而在高应力加固条件下，成骨相关转录因子RUNX2的表达增加。这些结果表明，应力加固可能通过影响微管动态和相关信号分子的活性来调控干细胞分化。
研究人员还探讨了应力加固介导的干细胞分化调控机制。他们提出了一个工作模型，认为hMSCs首先通过经典的2D基质刚度感知机制感知周围环境，然后通过施加牵引力使水凝胶发生应力加固。这种应力加固可能通过微管骨架传递信号，进而影响细胞命运。研究人员还发现，通过基因沉默和过表达实验，可以进一步证实DCAMKL1和RUNX2之间的功能关系，以及DCAMKL1在应力加固介导的干细胞分化中的作用。
总的来说，这项研究为理解干细胞如何响应微环境中的力学特性提供了新的见解，并为设计新型生物材料提供了新的策略。通过调节水凝胶的应力加固特性，可以有效地调控干细胞的命运和分化，这对于组织工程和再生医学领域具有重要的意义。未来的研究可以进一步探索应力加固在不同类型细胞和组织中的作用，以及如何利用这一特性来开发更有效的生物材料和治疗策略。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/NMAT4483
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