成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts, CAFs）是肿瘤微环境中的关键组成部分，它们通过分泌因子和细胞外基质（ECM）重塑促进癌症的侵袭和转移。研究表明，YAP转录因子的激活是CAFs的一个标志性特征，YAP的功能对于CAFs促进基质硬化、癌细胞侵袭和血管生成至关重要。
研究简介
YAP在CAFs中的激活与功能：
发现YAP在CAFs中的激活与肿瘤的侵袭和转移密切相关。通过对比正常乳腺成纤维细胞（NFs）和CAFs，观察到YAP在CAFs中主要定位于细胞核，而在NFs中则主要位于细胞质。这种核定位的YAP与CAFs的功能状态相关，包括促进ECM重塑和癌细胞侵袭。
通过基因集富集分析（GSEA），发现CAFs中YAP/TAZ靶基因的表达增加，这与人类乳腺癌预后不良的肿瘤基质基因表达模式显著重叠，提示实验系统与人类疾病的高度相关性。
YAP对CAFs功能的调控：
研究结果表明，YAP对于CAFs的多种功能至关重要，包括物理收缩胶原丰富的基质、形成焦点粘附、促进癌细胞侵袭以及在体内形成纤维胶原网络和促进血管生成。通过RNA干扰技术（siRNA）敲低YAP的表达，发现CAFs的这些功能受到显著影响，而敲低TAZ（YAP的同源蛋白）则没有明显效果。
此外，研究还发现YAP能够调节多个与肌动蛋白细胞骨架调节相关的基因，包括ANLN、DIAPH3和MYL9等，这些基因对于CAFs的功能至关重要。
YAP与ECM重塑的正反馈回路：
提出了一个涉及YAP功能和基质硬化的正反馈回路，这对于CAFs的功能至关重要。YAP的激活导致ECM重塑和硬化，而这反过来又增强了YAP的激活，形成了一个自我加强的循环。
通过药物抑制ROCK（一种调节肌动蛋白细胞骨架张力的激酶），能够阻断这一正反馈回路，导致CAFs功能的长期逆转。
YAP在肿瘤微环境中的作用：
研究结果支持YAP在肿瘤微环境中的新角色，特别是在CAFs中。YAP的功能对于CAFs的建立和维持至关重要，它通过调节与肌动蛋白细胞骨架张力相关的基因来促进ECM的硬化和癌细胞的侵袭。
研究还发现，YAP的激活可能不完全依赖于经典的MST1/2-LATS信号通路，而是可能涉及到与TEAD转录因子和14-3-3蛋白的相互作用。
YAP与肿瘤进展的联系：
研究结果揭示了YAP在肿瘤进展中的重要作用，尤其是在CAFs中。YAP的激活与肿瘤基质的硬化和CAFs的侵袭促进功能密切相关，这可能解释了为什么在许多实体瘤中基质硬化是肿瘤侵袭和转移的一个特征。
此外，研究还发现YAP在人类乳腺癌和鳞状细胞癌（SCC）中的CAFs中被激活，这进一步强调了YAP在肿瘤微环境中的重要作用。
治疗潜力：
研究结果表明，通过短暂抑制ROCK活性，可以破坏CAFs中的正反馈回路，导致CAFs表型的长期逆转。这为癌症治疗提供了新的策略，即通过靶向YAP信号通路来阻断CAFs的功能，从而抑制肿瘤的侵袭和转移。
研究还提出了YAP作为一个潜在的生物标志物的可能性，用于评估CAFs的功能状态和预测肿瘤的侵袭性。
研究的局限性和未来方向：
尽管本研究提供了YAP在CAFs中的功能和调控机制的重要见解，但仍有一些局限性。例如，研究主要集中在乳腺癌模型中，需要在其他类型的癌症中进一步验证YAP的作用。
未来的研究可以探索YAP在肿瘤发展早期阶段的作用，以及它是否参与了肿瘤微环境的炎症反应。此外，研究YAP在不同肿瘤微环境中的异质性表达和功能，以及它如何与其他信号通路相互作用，也是未来研究的重要方向。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41467-019-11397-1
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