巨噬细胞和内皮细胞（ECs）在生理和病理条件下的重要作用，它们通过调节炎症、血管生成和组织重塑来影响组织稳态和疾病进展。尽管过去几十年中对巨噬细胞和ECs在组织稳态和疾病进展中的相互作用进行了广泛研究，但细胞外基质（ECM）在这一细胞间过程中的作用尚不清楚。
研究简介
巨噬细胞和内皮细胞的命运调控：
巨噬细胞根据其来源、激活状态和表型表现出不同的功能。研究发现，巨噬细胞的表型不仅仅局限于M1和M2的经典分类，而是存在功能上的重叠。基于其功能类型，巨噬细胞被分类为促炎型、促再生型和促解决型。ECM的生物化学和生物力学特性，如空间限制、刚度、应力松弛和纤维密度，是巨噬细胞和ECs激活程序的关键调节因素。例如，由纤维连接蛋白微结构施加的空间限制会损害小鼠骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）的促炎细胞因子分泌和吞噬潜力。ECM刚度的变化可以调节巨噬细胞的激活和终末分化程序。在低刚度3D基质中培养的小鼠BMDMs可以获得促炎表型，而在高刚度微环境中则支持促解决型BMDMs的生成。
生物材料平台对巨噬细胞-EC相互作用的研究：
为了模拟巨噬细胞和ECs之间的复杂相互作用，需要合适的模型来重现健康和疾病中的微环境。与体内模型相比，体外模型提供了对环境参数的精确控制，使得容易解耦变量并允许直接测量细胞输出。体外模型还使得整合人类细胞系或患者衍生细胞成为可能，这些细胞比动物细胞具有更相关的生理、形态和生化特性。最简单的体外模型是直接共培养，它允许对细胞活动的可视化和表征。此外，还有间接共培养模型，如跨孔实验和条件培养基，用于研究两细胞类型之间的可溶性细胞通讯。
3D静态共培养模型：
将巨噬细胞和ECs包裹在3D水凝胶中，为细胞提供了最小的强迫极性、生理刚度和全方位粘附，从而提高了对组织生理状态的忠实度。基于蛋白质、多糖、合成聚合物和Matrigel的水凝胶已被用于研究体外的巨噬细胞-EC相互作用。大多数研究集中在巨噬细胞如何调节ECs的血管生成行为。例如，研究发现，促再生型小鼠BMDMs在PEG基水凝胶中封装时增加了ECs形成的管状结构的密度，但促炎型巨噬细胞则具有抑制作用。
微流控技术：
尽管基于生物材料的3D共培养系统已被广泛用于模拟巨噬细胞-内皮细胞微环境，但这种静态培养模式无法整合动态流动和剪切应力，这是两种细胞类型的关键生理参数。微流控技术是一种动态共培养系统，由预设计的微通道组成。通过工程化通道设置、流体流动和化学梯度，微流控技术可以更精确地重现巨噬细胞和ECs相互作用的微环境。微流控研究也证明了巨噬细胞表型影响血管生长的现象，并在水凝胶共培养系统中得到了验证。
生物材料模仿ECM的重要特性：
为了理解细胞对各种刺激的反应，模仿巨噬细胞-内皮细胞生态位是必要的。聚合物生物材料是有用的工具，可以整合不同的环境线索来全面重现ECM。文章回顾了设计生物材料以模仿对巨噬细胞-EC行为产生重大影响的基质属性的标准。包括刚度、粘弹性、基质可降解性、表面特性和氧气浓度等。
生物材料在免疫-内皮细胞互作中的治疗应用：
除了作为研究巨噬细胞-EC相互作用的体外平台外，生物材料还可以用于治疗应用，通过不同的策略工程化内皮和免疫细胞之间的相互作用。例如，通过药物递送策略时空释放生物分子以干扰疾病组织中的异常细胞行为。在动脉粥样硬化中，单核细胞和巨噬细胞发挥着重要作用。在动脉粥样硬化发展过程中，ECs被过表达的脂蛋白激活，并招募循环单核细胞进入皮下内膜空间。单核细胞随后分化为促炎型巨噬细胞，并转化为富含脂质的泡沫细胞，导致动脉粥样硬化病变形成。因此，干预免疫-内皮细胞通讯和抑制单核细胞渗透已成为一个有希望的治疗目标。
结论和展望：
过去几十年中，在开发生物材料以模拟、操纵或破坏免疫-内皮细胞微环境以调节细胞行为和功能方面取得了实质性进展。最近，使用基于生物材料的体外模型研究巨噬细胞和ECs之间的交叉对话的兴趣日益增加。尽管材料平台已被广泛用于模拟巨噬细胞-内皮生态位，但当前研究主要关注细胞间相互作用的细胞内机制。使用生物材料，我们已经将对巨噬细胞-EC相互作用的理解从二维扩展到三维，从静态到动态培养，从简单的细胞通讯到复杂的多细胞行为（如跨内皮迁移或渗出）。然而，在所有这些事件中，不应忽视ECM的作用。在设计基于生物材料的共培养模型以研究巨噬细胞-EC相互作用时，应考虑可调的ECM属性。迄今为止，除了这里回顾的文献外，关于在静态和动态共培养模型中改变ECM的生物物理和生化属性的研究很少。例如，一个新兴的研究方向是将微流控系统与可调水凝胶作为ECM结合起来，以研究动态环境中的多细胞相互作用。使用这些先进的模型，我们可以阐明ECM生物力学对巨噬细胞-EC交叉对话的影响，识别分子机制和药物靶点，并开发对策。然而，发展复杂的巨噬细胞-EC系统和提高模型的保真度仍存在障碍和挑战。首先，需要先进的生物材料制造和改性技术来密切模仿人体生理环境。3D打印等最先进的技术有潜力帮助制造具有异质组成的复杂系统。其次，大多数研究仍在使用动物细胞或人类细胞系来研究细胞反应。人类细胞在临床上更相关，但其来源、可用性和可扩展性限制了广泛应用。第三，需要技术进步来进行高通量测量和分析，以分析和解释不同细胞类型之间的通讯。用于分析细胞-细胞通讯的计算工具（如CellChat和CellPhoneDB）的进步有望促进我们对巨噬细胞-EC交叉对话的理解。最后，对不同组织、病理甚至个体中天然免疫-内皮细胞生态位的复杂性了解有限，阻碍了开发与当地微环境密切相关的ECM模拟物的发展。因此，未来的工作将从解码不同疾病背景下天然组织中的机械和化学变化中受益。在治疗方面，生物材料也已被用于操纵巨噬细胞和ECs的命运，以调节先天和适应性免疫、血管生成和再生。通过使用药物递送或组织工程方法，可以通过免疫调节巨噬细胞来指导血管生成，抑制跨内皮迁移以减少免疫细胞招募，并通过靶向基于外泌体的细胞间通讯直接干预巨噬细胞和ECs之间的相互作用。由于这些见解非常新，大多数研究只关注心血管环境中的免疫-血管相互作用，其中免疫和血管生成的交叉对话是假设的。未来，将当前基于生物材料的治疗策略扩展到其他组织和器官中的免疫-内皮细胞调节将是有希望的。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41578-023-00591-9
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