创伤性脊髓损伤（Spinal Cord Injury, SCI）的治疗是一种导致严重医学、心理和经济影响的致残性条件。在美国，每年约有17,000新发病例，而目前对亚急性和慢性SCI患者的干预措施仅限于症状管理和物理康复。随着再生医学在SCI治疗中应用的日益增加，干细胞疗法成为了一个重要的研究方向，尤其是脂肪来源的间充质干细胞（AD-MSCs），因其来源广泛、获取容易和多能性而备受关注。目前的一项I期临床试验（CELLTOP，ClinicalTrials.gov: NCT03308565），旨在评估自体脂肪组织来源的间充质干细胞（AD-MSCs）鞘内注射治疗SCI的安全性、可行性和生物学效应。
研究简介
1. 研究概述和患者特征：
本研究共纳入10名患者，平均年龄34.6岁，其中80%为男性。患者损伤水平主要为颈椎（60%）和胸椎（40%），损伤至入组时间均在12个月内。所有患者在损伤时的美国脊髓损伤协会损伤量表（AIS）分级为A或B。从损伤到AD-MSCs注射的平均时间为12个月。在研究期间，未报告严重不良事件（AEs），最常见的不良事件为头痛和肌肉骨骼疼痛，分别有8名和9名患者报告。
2. 安全性和不良事件：
在44起报告的不良事件中，17起（37%）被认为可能与研究药物有关。早期不良事件26起，晚期不良事件16起。8名患者早期随访期间出现头痛，9名患者出现肌肉骨骼症状。6名患者使用非处方药物后症状完全缓解。在研究期间未观察到严重不良事件。所有患者的血液和脑脊液（CSF）检测均未发现异常，MRI随访也未发现显著变化。然而，8名患者中检测到马尾神经根轻度聚集或结节样增强，但未发现明显的临床相关性。
3. 感觉和运动评分的变化：
在研究期间，每位患者接受了10次体检。7名患者从注射时起AIS分级有所改善。5名注射时为AIS A级的患者中，2名在最后随访时仍为AIS A级，而3名分别改善为AIS B级（2名）和AIS C级（1名）。在注射时为AIS B级或C级的4名患者中，有4名患者的AIS分级有所改善。此外，7名患者在至少一个水平上显示出运动和/或感觉功能的改善，而2名患者在至少一个水平上的感觉功能有所改善。
4. 脑脊液参数：
在基线和注射后两周进行腰穿。CSF蛋白中位数在基线时为45 mg/dL，随访时为46.5 mg/dL。CSF核细胞计数在基线时中位数为2个细胞/μL，注射后两周中位数为9.5个细胞/μL。CSF葡萄糖从基线时的中位数52 mg/dL降至46.5 mg/dL。使用细胞因子组1检测，GM-CSF、IL-16、17、1A、5、7和TNF-β在AD-MSC注射前后CSF中均低于检测限。在本队列中，6名患者基线时VEGF水平不可检测（定义为VEGF < 15.4 pg/ml），注射后增加至可检测阈值。总体而言，9名有可用测量值的患者中有7名在AD-MSC注射后VEGF水平增加。
5. 讨论：
这项I期临床试验显示了鞘内注射扩增的1×10^8个自体AD-MSCs对创伤性SCI患者的安全性。所有患者的干细胞成功制备并交付。在研究期间未发生严重不良事件，尽管非严重不良事件并不少见。几名患者基于AIS损伤分级评估显示出感觉和运动功能的改善。目前，有大量来自前临床研究的证据表明MSCs可能调节内源性神经发生、血管生成、免疫调节和神经可塑性等途径。与其他成年干细胞相比，AD-MSCs特别有利，因为它们具有血管生成和神经再生能力，除了它们的多能性、易于收获和可用性。在本研究中，尽管发生了非严重不良事件，但在AD-MSCs注射期间和之后未记录到严重不良事件。这些结果与早期人类试验一致，该试验调查了鞘内注射AD-MSCs在SCI患者中的安全性，其中14名接受治疗的患者中没有发生严重不良事件。在那项研究中，5名患者表现出上肢或下肢运动功能的改善。安全性概况也已在Staff等人2016年进行的肌萎缩侧索硬化症（ALS）研究中得到证实。与我们的研究相比，Staff等人涉及从1×10^7（单剂量）到1×10^8个细胞（2个月剂量）的剂量递增方案。尽管如此，自体AD-MSCs的鞘内治疗也被认为是安全的。类似的发现也已在其他关于ALS、多发性硬化症和其他神经退行性疾病的研究中建立。
在本研究中，相当一部分患者显示出不同程度的马尾增厚、聚集或结节样增强。现有文献对于这些影像学特征与鞘内注射干细胞后神经功能恶化的关联存在矛盾的发现，一些研究表明存在联系，而其他研究未能建立这种相关性。值得注意的是，病例报告假设由鞘内干细胞注射引发的潜在炎症过程可能导致神经根压迫和随后的症状发展。相反，Singer等人在他们的I/II期试验中采用了剂量递增设计，评估了AD-MSCs在多系统萎缩症中的鞘内注射，并在中等剂量组（2剂5×10^7个细胞）和高剂量组（2剂1×10^8个细胞）的所有患者中发现了类似的MRI发现。他们的主张集中在这些MRI变化反映了对干细胞输注的反应，更严重的病例类似于反应性蛛网膜炎的特征。重要的是，他们的患者没有表现出显著的神经功能缺陷，尽管其中一半患者经历了下背痛。同样，我们患者队列中观察到的MRI变化似乎与神经学表现无关，从而支持了对这些发现的更良性解释。这一有趣的观察仍然是一个活跃的研究领域，未来的研究需要包括病理对照，以对这个问题提供明确的答案。在我们的研究中，几名患者基于AIS损伤分级评估显示出感觉和运动功能的改善。然而，这些结果需要谨慎解释，因为I期临床试验的固有局限性。AIS分级的缺点也已得到认可。Kirshblum等人描述的脊髓损伤后晚期神经恢复，以一年为期限，预计大约有5%的AIS A级患者在基线时会有所改善。在他们的纵向研究中，3.5%的患者在一年内从AIS A级改善到B级，1.05%从AIS A级改善到C级或D级。在我们的研究中，5名在注射时为AIS A级的患者中有2名（40%）在最终随访时改善到C级，显示出在神经学平台期后的改善。然而，由于缺乏对照组，不能将观察到的神经学改善完全归因于AD-MSCs的给药。此外，必须考虑到纳入研究的患者在接受治疗的是一所提供高度专业化多学科团队的四级学术中心，这可能提供了与大多数脊髓损伤患者通常接受的康复支持不同的康复支持。因此，需要未来的、更大规模的随机对照试验，采用各种临床测量工具和生活质量量表，以调查AD-MSC注射对SCI晚期神经恢复的潜在益处。
前临床和临床研究表明MSCs在体内保存有限，它们的有利效应可能是由于它们通过合成各种旁分泌因子来调节组织稳态和炎症的能力。在这项研究中，我们观察到VEGF水平的增加。这支持了MSCs在SCI中的旁分泌作用机制的提议；然而，需要进一步调查以探索这种关联和潜在的介导过程。此外，一些细胞因子，如IL-6、IL-10和TNF-α，这些因子在本研究中使用的细胞因子组中没有包括，已被涉及在损伤的早期和晚期阶段。因此，未来的研究将值得扩大细胞因子的评估，包括更广泛的免疫调节和血管生成标志物。
这项I期临床试验（CELLTOP）调查了鞘内AD-MSCs注射在10名创伤性SCI患者中的安全性概况。总体而言，研究期间未报告严重不良事件。在最终随访时，与注射前的状态相比，10名患者中有7名患者的AIS分级有所改善。AD-MSC注射的当前安全性概况需要进一步调查其对患者神经学结果的影响。
链接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-46259-y
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