2019年，斯坦福大学的Hong-pyo Lee、Ryan Stowers和Ovijit Chaudhuri在《自然·通讯》（Nature Communications）杂志上发表了题为“Volume expansion and TRPV4 activation regulate stem cell fate in three-dimensional microenvironments”的论文。
研究简介
本研究的主要目的是探索在三维微环境中，细胞体积变化和瞬时受体电位香草酸型4（TRPV4）通道激活如何调节间充质干细胞（MSCs）的命运。研究发现，在具有粘弹性特性的水凝胶中培养的MSCs在细胞铺展过程中会发生体积膨胀，且更大的体积膨胀与增强的成骨分化相关。通过限制膨胀（使用应力松弛缓慢的水凝胶或增加渗透压）会减少成骨分化，而诱导膨胀（使用低渗压力）则会加速成骨分化。这些变化独立于细胞形态。此外，体积膨胀是由TRPV4离子通道的激活介导的，TRPV4激活与体积膨胀之间的相互反馈调控RUNX2的核定位，从而促进成骨分化，而不是YAP。
研究结果表明，MSCs在快速应力松弛的水凝胶中表现出更大的体积膨胀，并且这种膨胀与细胞铺展和成骨分化相关。在快速应力松弛的水凝胶中，MSCs的细胞体积在7天的培养过程中显著增加，而在慢应力松弛的水凝胶中，细胞体积没有显著增加。此外，细胞体积的增加与细胞铺展和成骨分化相关，表明细胞体积可能是调节MSCs命运的关键因素。
在讨论部分，研究人员指出，尽管之前的研究已经表明基质的刚度是控制干细胞分化的关键力学信号，但本研究提出了应力松弛和细胞体积变化作为另外两个重要的力学特性，它们可能与基质刚度同等重要，甚至在某些情况下更为重要。研究人员还发现，通过改变聚合物链的长度，可以在不改变基质刚度和配体密度的情况下，调控hMSCs的分化方向。这种精确控制力学特性的能力为研究提供了独立调节基质刚度和配体密度对干细胞命运影响的平台。
此外，研究人员还探讨了应力松弛如何通过微管动态变化影响干细胞分化。他们发现，当细胞施加的力超过水凝胶的临界应力时，水凝胶会发生应力松弛，这可能会导致细胞内部的张力变化，进而通过微管骨架传递信号，影响细胞命运。研究人员还发现，微管相关蛋白DCAMKL1的表达与应力松弛的起始点呈负相关，而在高应力松弛条件下，成骨相关转录因子RUNX2的表达增加。这些结果表明，应力松弛可能通过影响微管动态和相关信号分子的活性来调控干细胞分化。
研究人员还探讨了应力松弛介导的干细胞分化调控机制。他们提出了一个工作模型，认为hMSCs首先通过经典的2D基质刚度感知机制感知周围环境，然后通过施加牵引力使水凝胶发生应力松弛。这种应力松弛可能通过微管骨架传递信号，进而影响细胞命运。研究人员还发现，通过基因沉默和过表达实验，可以进一步证实DCAMKL1和RUNX2之间的功能关系，以及DCAMKL1在应力松弛介导的干细胞分化中的作用。
总的来说，这项研究为理解干细胞如何响应微环境中的力学特性提供了新的见解，并为设计新型生物材料提供了新的策略。通过调节水凝胶的应力松弛特性，可以有效地调控干细胞的命运和分化，这对于组织工程和再生医学领域具有重要的意义。未来的研究可以进一步探索应力松弛在不同类型细胞和组织中的作用，以及如何利用这一特性来开发更有效的生物材料和治疗策略。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41467-019-08465-x
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