破骨细胞在骨骼稳态中起着关键作用，其异常活动可能导致骨质疏松症等骨骼疾病。当前的临床策略常通过生化信号分子来调控破骨细胞，但这会扰乱固有的骨骼代谢。因此，研究提出了一种假设，即机械刺激可能是精确调控破骨细胞分化的潜在策略。研究中创建了一种水凝胶来模拟生理性骨骼微环境，其刚度范围从2.43kPa到68.2kPa，深入研究了基质刚度对破骨细胞行为的影响。
研究简介
基质刚度对破骨细胞分化的影响：
研究中发现，随着水凝胶刚度的增加，破骨细胞的形成得到了促进。在较低刚度的水凝胶上，破骨细胞前体（preosteoclasts）的形成受到抑制，而在较高刚度的水凝胶上，破骨细胞的分化和功能得到了增强。这一发现表明，基质刚度是一个重要的物理线索，能够调节破骨细胞的分化和功能。
整合素β3在机械转导中的作用：
研究结果表明，整合素β3在高刚度基质上表达增加，且对物理线索更为敏感。整合素β3的高表达可能由高刚度基质上促进的细胞外基质（ECM）沉积所诱导。此外，整合素β3的激活状态对破骨细胞的形成至关重要，其激活或抑制状态直接影响了破骨细胞的分化。
RhoA-ROCK2-YAP信号通路的调节作用：
研究中观察到，随着基质刚度的增加，RhoA和ROCK2的信号表达受到抑制，而ROCK1的信号表达得到促进。RhoA信号通路是机械转导的核心，其活性的抑制可能通过影响NF-κB信号通路来促进破骨细胞的分化。此外，YAP/TAZ作为Hippo信号通路的效应器和机械敏感介质，其在破骨细胞分化中的作用也得到了探讨。
NF-κB信号通路在破骨细胞分化中的作用：
研究结果表明，高刚度水凝胶促进了NF-κB信号通路的激活，特别是p65的磷酸化水平在高刚度组中最高。NF-κB信号通路的激活对于破骨细胞的形成至关重要，其通过促进NFATc1的核转位来发挥作用。
基质刚度对破骨细胞介导的骨吸收的影响：
通过在不同刚度的水凝胶上培养破骨细胞，并将其转移到骨切片上，研究评估了基质刚度对破骨细胞介导的骨吸收的影响。结果显示，高刚度水凝胶上的破骨细胞具有更大的封闭区域，表明高刚度可能促进破骨细胞介导的骨吸收。
基质刚度对血管生成和成骨作用的影响：
中等刚度水凝胶（M-gel）对血管生成和成骨作用的影响。结果表明，M-gel能够促进破骨细胞前体的生成，这些前体细胞通过分泌PDGF-BB来诱导特殊类型的血管（Type H血管）的形成，进而促进成骨作用。
基质刚度在骨缺损修复中的作用：
在动物模型中，研究评估了不同刚度水凝胶植入骨缺损后对骨再生的影响。结果显示，M-gel组在骨体积、 trabecular厚度和数量方面表现出更好的骨再生效果。此外，M-gel组在新形成的血管表面面积和血流量方面也表现出较高的水平，表明M-gel在促进骨缺损修复中的血管生成和成骨作用方面具有优势。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2023.03.014
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