核内β-肌动蛋白结构如何调控染色质可及性,以及这种调控如何影响间充质干细胞(MSC)的分化还不清楚。细胞核内的肌动蛋白骨架不仅对基因转录和DNA修复至关重要,而且与干细胞的分化路径紧密相关。特别地,核内的单体(G-肌动蛋白)与聚合体(F-肌动蛋白)的比例被认为可以指导干细胞的分化过程。此外,核内的肌动蛋白与多种蛋白相互作用,包括Arp4和Arp8等,这些相互作用被认为可以调控异染色质中基因的转录。因此,需要探究核内肌动蛋白结构的重塑是否能够调节基因调控元件的可及性,并进一步影响干细胞分化过程中的基因转录。
研究简介
研究通过使用间充质干细胞(MSC)作为模型,展示了核内肌动蛋白结构的动态重塑可以显著影响染色质的可及性,并与基因表达的变化相关联。研究结果表明,使用CK666抑制Arp2/3复合体介导的次级肌动蛋白分支形成,会导致核内肌动蛋白结构减少,并显著改变ATAC-seq测量的染色质可及性。此外,CK666处理与细胞色素D(CytoD)处理导致的染色质可及性变化不同,后者增强了核内肌动蛋白结构。核内可视化显示,Arp2/3的抑制减少了着丝粒周围的H3K9me3标记,而CytoD则诱导H3K27me3标记向中心重新分布。这些染色质景观的变化与基因表达的差异相关,与独特的分化模式一致。
研究进一步发现,非酶单体肌动蛋白结合蛋白Arp4的敲低导致广泛的染色质解包,但仅轻微增加了转录,表明肌动蛋白-Arp4在转录中发挥积极作用。这些数据表明,动态的肌动蛋白重塑可以调节染色质相互作用。
研究结果还表明,细胞骨架的重塑对细胞表型和功能产生动态变化,近期研究发现细胞质肌动蛋白结构的变化会影响肌动蛋白进入细胞核的运输,而核内肌动蛋白对基因转录和DNA修复至关重要。在干细胞中,核内肌动蛋白的状态,特别是单体与聚合体的比例,已被证明可以指导分化路径。此外,核内G-肌动蛋白与肌动蛋白相关蛋白(例如Arp4和Arp8)的相互作用调节异染色质中基因的转录,但关于核内肌动蛋白结构如何影响可及性染色质以驱动基因转录的研究还相对较少。
研究中,通过使用CK666和CytoD这两种细胞骨架抑制剂处理MSC,观察到了细胞形态、核组织(包括异染色质位置)和基因表达的变化。数据显示,持续的β-肌动蛋白结构变化会导致特定的染色质可及性和地理位置的改变,这些改变与可变的异染色质标记有关。研究表明,MSC的表观遗传景观受到肌动蛋白重塑的控制。
讨论提出了核内肌动蛋白可能作为染色质排列的可调节结构的假设。他们发现,CK666处理导致H3K9me3标记位置的显著变化,这些变化与细胞身份和谱系稳定性的维持有关。相比之下,CytoD处理导致H3K27me3标记从核膜向细胞中心的显著重新定位。这些数据支持了肌动蛋白重塑改变结构染色质景观以调节特定基因表达途径的观点。
研究还探讨了Arp4与肌动蛋白相互作用对染色质可及性和基因转录的重要性。Arp4是一种不具有酶活性的肌动蛋白相关蛋白,它在细胞核中被发现,并被认为是染色质修饰复合体的关键成员。研究发现,Arp4的敲低显著增加了F-肌动蛋白,并且这种增加与H3K9me3标记从核中心向核边缘的移动有关。此外,Arp4的敲低阻止了MSC向脂肪细胞分化的过程,表明Arp4/肌动蛋白关联可能控制着脂肪细胞基因的可及性和转录。
链接:https://doi.org/10.1038/s41467-024-48580-y
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