研究简介
研究的主要发现是，衰老通过诱导转录因子NUPR1及其下游靶标lipocalin-2的表达，导致细胞内铁功能不足，从而抑制了肺泡细胞的干细胞特性和肿瘤发生潜力。这一发现在小鼠和人类中都得到了验证。研究还发现，遗传性失活NUPR1-lipocalin-2轴或补充铁可以恢复老年肺泡细胞的干细胞特性和肿瘤发生潜力。相反，针对年轻肺泡细胞的NUPR1-lipocalin-2轴会通过诱导铁死亡（ferroptosis）而对其产生不利影响。此外，与衰老相关的DNA低甲基化与NUPR1表达增加相关，这一现象在年轻肺泡细胞中通过DNA甲基化抑制剂处理也可以重现。
研究结果表明，衰老驱动的功能性铁缺乏导致干细胞特性丧失和肿瘤发生，但促进了对铁死亡的抵抗力。这些发现对于再生医学中细胞铁稳态的治疗性调节以及癌症预防具有重要意义。此外，这些发现与大多数人类癌症在年轻时期启动的模型一致，因此强调了将癌症预防工作重点放在年轻人身上的重要性。
在机制上，发现衰老相关的DNA低甲基化与NUPR1表达增加相关，这在年轻肺泡细胞中通过DNA甲基化抑制剂处理也可以重现。此外，研究还发现，衰老与铁代谢相关基因集的表达一致上调，其中NUPR1是衰老诱导的最顶端基因。NUPR1是一个应激诱导的转录共激活因子，控制铁稳态，并调节包括DNA修复、内质网应激、氧化应激反应、细胞周期、自噬、凋亡和染色质重塑在内的多种细胞过程。
在功能上，通过CRISPR-Cas9技术敲除年轻小鼠的NUPR1基因，发现这抑制了肿瘤发生。然而，在老年小鼠中，NUPR1的敲除反而促进了肿瘤发生，这表明NUPR1在不同年龄阶段对肿瘤发生的影响是不同的。此外，研究还发现，NUPR1通过诱导lipocalin-2的表达来控制铁水平，而lipocalin-2是一种铁螯合蛋白。在老年肺泡细胞和LUAD细胞中，NUPR1和lipocalin-2的表达增加，而在NUPR1敲除后，lipocalin-2的表达降低到与年轻小鼠相似的水平。
研究还探讨了铁死亡在年轻和老年肺泡细胞中的作用。铁死亡是一种新的细胞死亡形式，与铁代谢紊乱有关。研究发现，年轻肺泡细胞对铁死亡更为敏感，而老年肺泡细胞则对铁死亡具有抵抗力。这可能是由于老年细胞中NUPR1-lipocalin-2轴的过度激活导致的功能性铁缺乏。因此，针对NUPR1-lipocalin-2轴或补充铁可能成为恢复老年肺泡细胞和其他成年干细胞类型的有前景的策略。
在人类中，也观察到了类似的衰老相关变化。老年个体的肺泡细胞密度降低，NUPR1和lipocalin-2的表达增加。此外，对于65-78岁的个体，铁结合转铁蛋白强烈促进了人类原代肺泡细胞的类器官形成，这表明铁的可用性也是老年人类肺泡细胞生长的限制因素。
总的来说，这项研究揭示了衰老如何通过调节铁稳态来影响干细胞特性和肿瘤发生，为再生医学和癌症预防提供了新的视角。研究结果强调了针对不同年龄段人群制定个性化的癌症预防和治疗策略的重要性，并可能对开发新的治疗手段产生影响。
链接：https://doi.org/10.1038/s41586-024-08285-0
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