细胞表型可塑性与自噬流（autophagic flux）之间的联系，特别是YAP/TAZ这两个转录共激活因子在其中的作用还不清楚。YAP/TAZ是细胞力学传导的关键介质，它们在组织再生和肿瘤发生中扮演着重要角色。自噬在细胞和组织稳态中的基础性作用，以及它在成年干细胞的适应性以及癌症干细胞（CSCs）形成中的重要性。然而，自噬如何与干细胞特性因子相联系，以及微环境信号如何时空调控自噬流，这些问题尚未完全明了。
研究简介
本研究的结果显示，YAP/TAZ在自噬流中起着关键作用，它们通过转录调控自噬体向自噬溶酶体的降解过程。研究发现，YAP/TAZ的失活会显著损害自噬流，这与之前认为YAP/TAZ可能促进自噬的假设相反。通过免疫印迹分析，发现在YAP/TAZ失活的情况下，LC3-II（自噬体形成的标志物）的水平增加。这一发现在多种细胞系中得到了验证，包括非转化的乳腺上皮细胞MCF10A和结肠癌细胞HCT116细胞。进一步的体内实验也证实了这一结果，即在YAP/TAZ基因敲除小鼠的皮肤和胰腺组织中LC3-II水平的增加。
还通过荧光显微镜观察了GFP-LC3阳性结构（代表自噬体）的分布，发现YAP/TAZ的敲低增加了GFP-LC3点状结构的面积。此外，通过使用自噬溶酶体的标记物LAMP1，发现YAP/TAZ对于自噬体与溶酶体的融合至关重要，YAP/TAZ的失活导致GFP-LC3点状结构与LAMP1阳性囊泡未能融合。这些结果表明，YAP/TAZ在自噬溶酶体的形成中起着关键作用。
研究还探讨了细胞力学如何调控自噬流。通过在不同硬度的纤维连接蛋白包被的丙烯酰胺水凝胶上培养细胞，发现在软凝胶上培养的细胞中自噬体的积累增加，这表明YAP/TAZ的活性受到细胞外基质（ECM）物理属性的影响。此外，通过抑制F-肌动蛋白完整性或肌动蛋白肌球蛋白收缩力，发现这些细胞中自噬体的积累增加，这进一步证实了细胞力学通过YAP/TAZ调控自噬流。
在功能上，发现YAP/TAZ调控的自噬流对于正常细胞中YAP/TAZ介导的去分化和自我更新特性的获得至关重要。在肿瘤细胞中，YAP/TAZ与自噬的联系对于维持转化特性和使更良性的细胞获得癌症干细胞状态至关重要。机制上，YAP/TAZ通过直接促进Armus的表达来促进自噬流，Armus是RAB7-GAP家族成员，对于自噬体的周转至关重要。Armus的回补能够恢复YAP/TAZ缺失细胞中的自噬流。
这些发现扩展了YAP/TAZ力学传导的影响，将其与自噬的调控联系起来，反之亦然，也扩展了自噬在YAP/TAZ生物学中的角色，并提出了一个机制，以协调细胞重编程过程中的转录重构与细胞质重组。这些结果对于理解YAP/TAZ在细胞可塑性中的作用，以及在组织再生、癌症进展和癌症干细胞形成中自噬的角色具有重要意义。此外，这些发现还可能为癌症治疗提供新的靶点，通过调节YAP/TAZ的活性来影响自噬流，从而影响肿瘤细胞的特性和行为。
原文链接：
www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas
免责声明：「原创」仅代表原创编译，水平有限，仅供学术交流，本平台不主张原文的版权，如有侵权，请联系删除。文献解读或作者简历如有疏漏之处，我们深表歉意，请作者团队及时联系后台，我们会在第一时间进行修改或撤稿重发，感谢您的谅解！
