在间充质发育过程中，细胞传递的机械力源从主要的细胞-细胞相互作用转变为主要的细胞-ECM相互作用，这些相关机械信号的转导对于发育至关重要。然而，这些信号如何汇聚以调节hMSCs的力学感应尚不完全清楚，部分原因是因为难以在体外呈现随时间演变的机械信号。
研究简介
本研究中，开发了一个创新的DNA驱动的细胞培养平台，该平台能够模拟间充质发育过程中细胞-ECM和细胞-细胞相互作用的动态变化。通过这一平台，能够精确控制细胞表面RGD和HAVDI肽的呈现，从而模拟细胞与ECM以及细胞之间的相互作用。研究发现，RGD/整合素连接促进了cofilin的磷酸化，而HAVDI/N-cadherin连接则抑制了cofilin的磷酸化。cofilin磷酸化水平的变化影响了hMSCs的力学感应，进而调节了细胞内YAP蛋白的核定位，导致hMSCs的成骨分化。
研究结果表明，RGD/整合素和HAVDI/N-cadherin连接通过竞争性调节cofilin磷酸化来控制hMSCs的力学感应。在“ON”状态下，RGD的呈现增加了hMSCs的YAP核质比，表明整合素连接增强了hMSCs的力学转导。相反，在“Dual ON”状态下，HAVDI的呈现减少了YAP的核质比，表明N-cadherin连接抑制了力学转导。此外，通过改变底物状态，能够动态调节hMSCs的力学感应，这一发现揭示了细胞-ECM和细胞-细胞相互作用在调节hMSCs力学感应中的重要作用。
还探讨了RGD和HAVDI信号对hMSCs收缩状态的影响。通过牵引力显微镜测量，发现RGD/整合素连接增加了hMSCs的牵引力，而HAVDI/N-cadherin连接则减少了牵引力。这表明，这两种连接能够竞争性地改变hMSCs的收缩状态。进一步的实验表明，RGD和HAVDI信号通过调节细胞内actin帽的形成和细胞核的压缩程度来影响YAP的核定位。
此外，还发现cofilin磷酸化在hMSCs的力学感应中起着关键作用。在“ON”状态下，cofilin的磷酸化水平增加，而在“Dual ON”状态下，cofilin的磷酸化水平降低。通过siRNA敲低cofilin的表达，发现cofilin的缺失会改变hMSCs在不同状态下的actin帽形成和YAP核质比，进一步证实了cofilin在hMSCs力学感应中的关键作用。
本研究的发现对于理解hMSCs如何响应复杂的机械微环境具有重要意义。通过模拟间充质发育过程中的机械信号变化，能够更好地理解细胞-ECM和细胞-细胞相互作用如何共同调节hMSCs的行为。这一发现不仅为hMSCs的力学感应提供了新的机制见解，也为未来的组织工程和再生医学提供了潜在的应用前景。
综上所述，通过建立一个可编程的细胞培养平台，揭示了RGD/整合素和HAVDI/N-cadherin连接如何通过调节cofilin磷酸化来控制hMSCs的力学感应。这些发现为理解hMSCs在动态机械环境中的行为提供了新的视角，并为未来的生物材料设计和干细胞疗法提供了重要的理论基础。未来的研究需要进一步探索其他特定的蛋白质和/或信号通路，这些通路可能调节hMSCs的力学感应。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41467-022-34424-0
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