研究简介
细胞对ECM的力学影响：
研究结果表明，活细胞能够显著改变其周围ECM的力学特性。通过在胶原、纤维蛋白和Matrigel这三种不同的3D基质模型系统中培养MDA-MB-231细胞，观察到细胞能够产生远距离的刚度梯度。这种梯度的产生与细胞的收缩活动密切相关，因为抑制细胞收缩后，这种梯度显著减弱。这一发现揭示了细胞收缩力在ECM中传播的能力，以及这种传播如何影响ECM的力学响应。
非线性应力推断显微术（NSIM）的开发与应用：
为了研究细胞诱导的应力场，开发了NSIM技术。这种技术利用ECM的非线性微流变响应，从局部刚度测量中推断出局部应力值。通过模拟实验，验证了NSIM在强非线性区域能够准确测量3D局部应力，并且具有高空间分辨率。NSIM的成功应用为研究细胞如何机械性地改变其微环境提供了新的视角。
细胞收缩力的传播与ECM的响应：
通过NSIM推断出，细胞在ECM中产生的局部应力随着距离细胞的距离增加而按照幂律关系衰减，这与线性材料在远场中预期的衰减关系不同。这种慢速应力衰减与纤维网络中各种非线性力-伸长关系的理论预测一致，也与实验中观察到的偏离线性弹性的变形场相符。此外，还发现，细胞产生的应力能够增强ECM的线性刚度，这种增强效应在细胞大小以上的距离上都能观察到，表明细胞收缩力在ECM中传播的能力。
细胞收缩力对ECM非线性响应的影响：
进一步探讨了细胞应力和探针力如何共同作用以增强周围网络的非线性响应。通过在细胞附近和远离细胞的位置测量完整的非线性微流变响应，发现细胞产生的应力对非线性力学响应有显著贡献。这种贡献可能是通过非线性网络弹性硬化或网络塑性变形实现的。还发现，当将所有非线性硬化曲线作为组合力F + Feff（其中Feff与σloc成正比）的函数绘制时，不同距离处的数据能够合并成一条平滑的主曲线，表明细胞产生的大应力将ECM局部驱动进入一个弹性非线性区域，这可以通过光学镊子施加的探针力进一步扩展。
细胞收缩力的长距离传播机制：
提出，细胞收缩力在纤维材料中的长距离传播可能源于它们对张力和压缩的不对称响应。在强收缩细胞周围的基质中，纤维在张力下硬化，在压缩下由于屈曲而软化。简而言之，强收缩细胞周围的基质有效地表现为绳索网络，其中只有张力被传递，不受正交径向压缩反力的阻碍。因此，细胞施加的总收缩力随着距离的增加而保持不变，径向应力的衰减简单地反映了力在越来越大的表面积上的传播。这种基于屈曲的长距离应力传递机制得到了共聚焦反射显微镜观察的支持，即在收缩细胞附近观察到更多的高曲率胶原纤维，而在用细胞松弛素D抑制收缩的情况下则观察到较少。
细胞收缩力对ECM刚度梯度的影响：
还探讨了细胞收缩力如何导致ECM产生远距离的刚度梯度。通过NSIM技术，发现细胞产生的应力导致远距离的刚度梯度，这种梯度高达50 Pa/μm，超过细胞直径。周围的其他细胞可以感知并响应这种大梯度，表明细胞诱导的ECM硬化可以介导细胞间的机械通信和集体硬度趋向性。这些观察结果强调了非线性基质力学在塑造细胞-ECM相互作用以及基质介导的细胞间相互作用中的关键作用。
结论：
本研究通过实验和模拟，揭示了细胞收缩力如何在3D基质中传播，并诱导出显著的刚度梯度。NSIM技术的开发为研究细胞如何机械性地改变其微环境提供了新的工具。研究结果强调了非线性基质力学在细胞-ECM相互作用中的重要性，并为理解细胞如何通过改变其微环境来影响其他细胞的行为提供了新的视角。这些发现对于理解组织发育、疾病进展以及开发新的生物材料和治疗方法具有重要意义。
链接：www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1722619115
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