如何通过整合素蛋白和细胞膜内的大型整合素含粘着复合体感知细胞外基质（ECM）分子的密度和分布，这一空间感知能力在多种正常和病理情境下驱动细胞活动还不清楚。以往的研究显示，在纳米尺度上，细胞对ECM配体的空间感知发生在刚性玻璃表面上，当单个整合素-配体键之间的距离超过几十纳米时，整合素聚集和粘着斑的形成会受到影响。
研究简介
配体间距对粘着斑形成的影响：
在低刚度基质上，增加配体间的距离会促进粘着斑的生长，但在更硬的基质上，这会导致粘着斑的崩溃。此外，配体分布的无序性显著增加了粘着斑的生长，但降低了粘着斑崩溃的刚度阈值。这些发现不是通过直接感知配体间距来解释的，而是通过扩展的计算分子离合模型来解释，该模型中单个整合素-ECM键（分子离合）响应力加载，通过招募额外的整合素，直到达到最大值。这会产生更多的离合，重新分配整体力，降低每个离合的力加载。在高刚度和高配体间距下，达到最大招募，阻止了进一步的力重新分配，导致粘着斑崩溃。
细胞对力的响应：
研究中测量了细胞牵引力和肌动蛋白流速，支持了模型的预测。这些结果为细胞如何在纳米尺度上感知空间和物理信息提供了一个通用框架，精确调节它们形成粘着和激活转录调控的条件。研究还发现，增加配体间距会降低粘着斑形成的最优刚度，随着配体间距的增加，这一最优刚度进一步降低。
细胞类型的验证：
在不同的细胞类型中得到了验证，包括小鼠胚胎成纤维细胞、人脐静脉内皮细胞和MCF 10A乳腺上皮细胞，以及在涂有不同配体的肌上皮细胞中。特定的阈值虽然有所不同，但粘着斑的形成和崩溃及其对配体间距和基质刚度的依赖性在所有情况下都得到了维持。
分子离合模型的扩展：
扩展了之前的分子离合模型，考虑了配体分布的影响。通过模拟配体间距，使用弹簧将配体不仅与基质连接，还相互连接。这样可以模拟弹性基质中配体之间的机械耦合。增加klink会增加对邻近配体的影响，模拟配体间距减少时的增加机械耦合。其次，模型中设定了整合素招募的最大值，因为整合素聚集不能无限增长，但会受到整合素包装和粘着斑、应力纤维和细胞本身物理大小的限制。
配体分布对细胞响应的影响：
探讨了力加载调节的分子离合是否能解释细胞对配体分布的反应。使用了具有相同配体密度和相同平均粒子间距的基质，但配体分布是无序的，而不是有序的准六角形分布。由于这种空间无序，模型预测力将在离合之间分布不均。这将导致一些离合承受高负荷，增加超过机械感应力阈值的可能性，有利于粘着斑生长，并将粘着斑崩溃转移到更低的刚度。实验结果验证了这一预测。
肌动蛋白收缩性对粘着斑生长的调节：
使用肌动蛋白抑制剂blebbistatin和钙调蛋白激活剂calyculin A来调节细胞的肌动蛋白收缩性，结果显示，降低肌动蛋白收缩性可以促进粘着斑的生长，而增加收缩性则会抑制粘着斑的生长。这些结果与模型的预测一致，进一步证实了模型的有效性。
研究的普遍性和局限性：
果提供了一个通用框架，展示了细胞如何在纳米尺度上感知空间和物理信息，精确调节它们形成粘着和激活转录调控的条件。这一机制可能被细胞利用于众多生理和病理过程中，这些过程受机械因素和ECM特性的调节。然而，研究也存在局限性，例如，模型的参数需要根据实验数据进行调整，且实验条件与体内环境存在差异。
研究的潜在应用：
这项研究的发现可能对于理解细胞如何在不同机械微环境中调节其行为具有重要意义，并为开发新的生物材料和治疗方法提供了理论基础。通过调节细胞外基质的特性，可能能够控制细胞的粘着、迁移和分化，这对于组织工程和再生医学等领域具有潜在的应用价值。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/nature24662
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