本研究的背景是针对三维（3D）组织工程中细胞间直接相互作用的需求，尤其是在软骨组织工程中，细胞间的接触对于软骨形成（chondrogenesis）至关重要。然而，在许多组织工程方法中，这种细胞间的接触是缺失的。为了解决这一问题，研究者们引入了一种新的方法，将细胞聚集体（球状体）与类似大小的羟基乙酸（hyaluronic acid，HA）微凝胶颗粒结合，形成可注射的、可通过光引发交联初步稳定的颗粒复合材料，这些材料允许细胞间接触以促进细胞信号传递，并允许球状体融合和生长。
研究简介
本研究成功地将骨髓来源的间充质干细胞（MSC）球状体与修饰过的HA微凝胶（NorHA）结合，形成了颗粒复合材料（granular composites），用于软骨组织工程。通过模拟和实验分析，研究者们确定了初始MSC球状体与微凝胶体积比对平衡机械支持与组织生长的重要性。长期软骨形成培养的颗粒复合材料产生了具有广泛基质沉积和机械性能在软骨范围内的工程软骨组织，以及与原生组织的整合。
研究结果表明，当混合MSC球状体和微凝胶时，可以形成颗粒复合材料。通过调整微凝胶的浓度和光引发剂，可以控制微凝胶的交联密度和颗粒复合材料的初始稳定性。实验中，通过改变微凝胶和球状体的体积比，研究者们发现低比例（<50:50）的球状体与微凝胶结果在球状体连接性低，而高比例（>50:50）的球状体与微凝胶则导致微凝胶接触减少（即有限的颗粒间交联）和微凝胶连接性低。此外，微凝胶尺寸的多分散性和球状体聚集被引入到模拟中，发现增加微凝胶的多分散性降低了微凝胶的连接性，并增加了球状体的连接性，而增加球状体聚集略微改变了微凝胶的连接性，但在20:80和35:65球状体与微凝胶体积比组中增加了球状体的连接性。
在颗粒复合材料的注射性和机械稳定性方面，研究者们测试了不同体积比的颗粒复合材料的流变学性质，发现所有颗粒复合材料及其单个组分都是可注射的，且复合材料的性质取决于配方，这可能是由于弹性NorHA微凝胶和粘弹性球状体之间的性质差异。通过光交联，颗粒复合材料可以在注射后立即稳定，这对于临床应用中的软骨修复是有益的。
在MSC的软骨形成和软骨组织形成方面，研究者们选择了20:80和35:65球状体与微凝胶体积比的颗粒复合材料进行长期软骨形成培养。结果显示，两种颗粒复合材料在培养期间保持了其形状和直径，表明NorHA微凝胶提供了足够的机械支持以防止MSC球状体在融合过程中塌陷。此外，通过qPCR监测MSC软骨形成，发现颗粒复合材料在培养过程中显著增加了软骨特异性基因的表达，而纤维软骨和肥大软骨标志物的表达仅略有增加。
在新软骨组织与周围原生软骨组织的整合方面，研究者们通过体外推压测试评估了35:65球状体与微凝胶比率复合材料与周围原生软骨的整合强度。结果显示，与仅含微凝胶的对照组相比，含有球状体的颗粒复合材料在28天培养后显示出更高的整合强度。
总之，本研究开发的可注射颗粒复合材料为软骨组织工程提供了一种新策略，通过利用球状体的细胞间相互作用和工程化水凝胶的机械稳定性，实现了软骨组织的有效修复。未来的研究需要在临床前软骨缺损模型中进一步评估这种方法的有效性。
原文链接：
https://doi.org/10.1002/adma.202312226
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