来自复旦大学“生命健康"领域最新的科研进展。面向世界科技前沿，践行行业使命感，助力基础研究，推广科技成果。服务行业，造福社会！
遗传变异作为人群基因组的主要差异形式之一，近年来被证实可预测肿瘤患者的预后，而N6-腺苷酸甲基化(m6A)通路和肺癌的发生、发展密切相关。
2024年12月16日(当地时间)，复旦大学公共卫生学院张若昕与上海交通大学附属胸科医院钟润波教授合作，于期刊Advanced Science发表题为《遗传变异通过介导m6A功能通路擦除子的顺式调控影响非小细胞肺癌患者的生存》(Cis-Regulation of an m6A Eraser by an Insertion Variant Associated with Survival of Patients With Non-Small Cell Lung Carcinoma)的论文。该研究强调了遗传变异的顺式调控功能，并可介导一系列的下游分子事件。在完善非小细胞肺癌m6A分子调控网络的同时，为患者的预后预测提供了新分子标志物。
该研究立足于遗传变异，通过GTEx数据库基因型-基因表达关联分析，筛选了7273个遗传变异位点，被认为可能调控30个m6A通路相关基因的表达。进一步通过纳入1523例非小细胞肺癌(NSCLC)患者的全基因组关联数据，以及上海郊区成人队列的人群验证，结合基因型-基因表达关联验证、功能预测、生物信息分析、最终鉴定出rs151198415为潜在功能性遗传变异位点。该遗传变异位于潜在增强子区域，且C>CCACG插入变异预示着肺癌患者具有较好的预后。
图1. rs151198415插入变异通过顺式调控ALKBH5基因并引起下游分子事件，最终影响非小细胞肺癌患者预后的分子机制
通过细胞、动物实验进行分子机制探究，发现rs151198415 C>CCACG插入变异和ALKBH5启动子在染色质空间结构上邻近，可通过与转录因子EGR1互作上调m6A擦除子ALKBH5的表达。EGR1可在NSCLC细胞中促进ALKBH5的表达，但该促进作用具有等位基因特异性，即随着等位插入变异增多，EGR1对ALKBH5的上调逐渐增强。ALKBH5在肺癌中扮演抑癌角色，可抑制肺癌的恶性生物表型；研究团队发现ALKBH5可能通过m6A互作机制将FBXL5基因mRNA去甲基化，上调FBXL5的表达，而ALKBH5-FBXL5轴的m6A互作机制是通过ALKBH5 H204蛋白位点和FBXL5特异性mRNA序列介导完成的。最终，ALKBH5-FBXL5分子轴通过调控活性氧、PI3K-AKT和NF-κB生物学通路在肺癌中行使抑癌作用。
复旦大学公共卫生学院张若昕和上海交通大学附属胸科医院钟润波教授为论文的通讯作者。该研究第一作者为胸科医院程磊主治医师。
注：文中插图源于 Advanced Science
原文链接：
https://doi.org/10.1002/advs.202407652
来 源 复旦大学公共卫生学院
近期活动
● 构建大脑类器官！Adv Sci｜复旦大学邵志成/王艺：合作构建患者星形胶质细胞来源的大脑类器官，揭示难治性癫痫患者全新发病特征
● 显著提升癌症免疫治疗效果！Biomaterials｜复旦大学王建新/潘俊杰：发现用于免疫治疗的抗原自呈递树突状细胞囊泡纳米疫苗
● 肝病重要生物标志物！CGH｜复旦大学张铁军：在MASLD全疾病谱中脂蛋白(a)特征研究领域取得进展
● “纳米疏浚机”助力AD治疗！Adv Mater｜复旦大学张奇志：开发创新方法用于药物递送以对抗引起自噬体轴突运输障碍的多重病理
● 防止肠炎的发生！Nature系列｜复旦大学雷群英/尹淼：揭示由NUFIP1介导的氨基酸感知在DDR的机制与在肠道上皮稳态维持中的作用
● Nature系列｜复旦大学董爱武：揭示染色质重塑因子促进组蛋白建立并维持转座子沉默的分子机制
● 淋巴内皮细胞调控进食的分子机制！Cell Res｜复旦大学李晋/黄河/郑琰：脂肪细胞中受体通路通过调节神经酰胺代谢来抑制食物摄入
● PM2.5与心血管病！Nature系列｜复旦大学阚海东/葛均波院士：合作揭示诱发急性冠脉综合征发作的关键细颗粒物组分
● 揭示维生素转运分子机制！Nature系列｜复旦大学屈前辉：合作揭示SLC19A2/A3转运维生素B1/B6的分子机制
● 胃癌诊断标志物！Nature系列｜复旦焦石/周兆才：揭示EB病毒通过微泡分泌型OLFM4调控Hippo信号通路促进胃癌的分子机制
关于光华
“复旦大学光华生命健康校友会”是复旦大学校友总会正式注册成立的分支机构，是跨学科、跨界别、跨地域，覆盖生命健康领域的公益性行业校友组织。
校友会以推动中国生命健康领域的“科技创新”，提升人类健康为使命，以促进“产学研医用”的融合创新与资源整合为目标，以加强母校与校友联动，增进校友互助协作，发掘科技创新成果，助力母校发展、助力校友成功、助力行业进步、造福社会大众为宗旨。
校友会立足上海、辐射全国，会员以复旦大学生命科学、医学、药学、附属医院校友为基础，同时覆盖化学、材料、信息、大数据、金融、管理等多学科泛生命健康相关院系，涵盖产业、学术、科研、医疗、政府、资本等“产学研医政资”的优秀校友。
