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自噬功能障碍被认为是阿尔茨海默病(AD)的关键病理。最新的研究证据强调，AD背景下存在轴突自噬体逆行运输障碍，严重影响神经细胞对毒性蛋白的自噬降解，并且该过程足以导致自噬应激和神经元死亡。目前仍未有针对这一机制的疗法。
2024年12月17日(当地时间)，复旦大学药学院张奇志教授，于期刊Advanced Materials发表题为“Polyphenol Mediated Assembly: Tailored Nano-dredger Unblocks Axonal Autophagosomes Retrograde Transport Traffic Jam for Accelerated Alzheimer's Waste Clearance”的论文。该研究开发了一种“纳米疏浚机”用于共递送siROCK2和多酚紫草酸B (LA)以对抗引起自噬体轴突运输障碍的多重病理。该策略有效逆转了氧化应激、ATP耗竭、自噬阻断和微管破裂，成功疏通了受阻的轴突自噬并提高了自噬流量，从而减少了病理性蛋白积累，改善了AD转基因小鼠的认知功能。该研究显示轴突自噬调控是一种有希望的新型AD疗法。
该研究首次发现LA与阳离子聚合物ε-聚赖氨酸(εPLL)、siRNA以及阴离子脂质囊泡(LIP)之间存在氢键、范德华力、疏水等多种相互作用。利用以上特性，研究人员设计了一种新的多酚驱动的纳米粒子组装系统：1) LA辅助ε-PLL压缩siRNA形成均一纳米复合物(PL-LA/siR)，以降低阳离子材料用量及相关毒性；2) LA促进PL-LA/siR被包裹到LIP中，形成LIP@PL-LA/siR，以增强整体稳定性和生物相容性。
图1. 该研究机制示意图
与使用游离多酚如EGCG辅助阳离子材料压缩基因形成的三元复合物相比，LIP@PL-LA/siR具有显著进步：1) 改善给药系统的稳定性、安全性，适于多种途径给药；2) LIP为功能性生物膜融合或官能团修饰提供位点，以利于靶向性发挥；3) LA/siRNA用药比例可灵活调节，有助于实现针对特定疾病需求的组合治疗。
复旦大学药学院张奇志教授为论文通讯作者。复旦大学药学院2021级硕士生孟冉为论文第一作者，2022级博士生李羿娴为共同第一作者。
注：文中插图源于 Advanced Materials
原文链接：
https://doi.org/10.1002/adma.202413614
来 源 复旦大学药学院
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